Rak gruczołu naczyniówkowego
Patofizjologia i mechanizm
Rak splotu naczyniówkowego (CPC) to rzadki, złośliwy guz ośrodkowego układu nerwowego, klasyfikowany jako stopień III WHO, charakteryzujący się agresywnym wzrostem, inwazją mózgu i rozprzestrzenianiem przez płyn mózgowo-rdzeniowy. CPC stanowi 0,3-0,6% wszystkich guzów mózgu, a u niemowląt odsetek ten wzrasta do 10-20%. Patogeneza obejmuje mutacje TP53 w około 50% przypadków, które wiążą się z gorszym rokowaniem, a u pacjentów bez mutacji TP53 często występuje wariant TP53 p.R72 i polimorfizm MDM2 SNP309. U dorosłych obserwuje się mutacje promotora TERT, fuzje genów CCDC47-PRKCA oraz mutacje PTEN. Dodatkowo, mutacje punktowe w genie EPHA7 mogą przyczyniać się do progresji CPC. Charakterystyczna jest podwyższona niestabilność genomowa, w tym amplifikacje chromosomu 1 oraz hiperdiploidia chromosomów 7, 8, 9, 12 i 20. Analiza metylacji DNA wyróżnia trzy podgrupy nowotworów splotu naczyniówkowego, z CPC cechującym się hipometylacją elementów transpozonowych i najgorszym rokowaniem. Zaburzenia programu multiciliogenezy GMNC-MCIDAS oraz nadekspresja c-MYC odgrywają kluczową rolę w patogenezie i agresywności CPC, co może stanowić potencjalny cel terapeutyczny.
Patofizjologia raka splotu naczyniówkowego (Choroid Plexus Carcinoma)
Rak splotu naczyniówkowego (Choroid Plexus Carcinoma, CPC) jest rzadkim, złośliwym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego wywodzącym się z nabłonka splotu naczyniówkowego. Nowotwór ten klasyfikowany jest jako guz III stopnia według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i charakteryzuje się agresywnym wzrostem oraz zdolnością do inwazji okolicznych tkanek mózgu.123 CPC stanowi zaledwie około 0,3-0,6% wszystkich guzów mózgu, a u niemowląt odsetek ten wzrasta do 10-20%.45
Zmiany genetyczne w CPC
Patogeneza raka splotu naczyniówkowego jest złożona i obejmuje wiele mechanizmów molekularnych, z których najczęściej identyfikowanym jest dysfunkcja genu supresorowego TP53.67 Mutacje genu TP53 występują w około 50% przypadków CPC i są związane z gorszym rokowaniem.89 Interesujący jest fakt, że u pacjentów z CPC bez mutacji TP53, często (nawet w 90% przypadków) występuje kombinacja wariantu TP53 p.R72 i polimorfizmu MDM2 SNP309, co również prowadzi do dysfunkcji białka TP53.10
Badania molekularne wykazały, że w CPC występują zasadnicze różnice genetyczne w porównaniu do łagodniejszych postaci nowotworów splotu naczyniówkowego (CPP – choroid plexus papilloma):11
- U dzieci z CPC brak jest nawracających zmian genetycznych poza mutacjami TP5312
- U dorosłych z CPC często występują mutacje promotora TERT lub rzadko opisywane fuzje genów CCDC47-PRKCA, które są związane z bardziej agresywnym przebiegiem klinicznym13
- W niektórych przypadkach CPC u dorosłych obserwuje się mutacje w genie PTEN, który koduje enzym hamujący wzrost guzów w ludzkich tkankach14
Dodatkowo, badanie z 2023 roku wykazało, że u pacjentów z CPC bez mutacji TP53 mogą występować mutacje punktowe w genie EPHA7, co sugeruje, że mutacja EPHA7 może prowadzić do utraty jego właściwości supresorowych i przyczynić się do progresji nowotworu.15
Niestabilność genomowa w CPC
W CPC obserwuje się podwyższoną niestabilność genomową, wykrywaną zarówno przy użyciu klasycznych technik cytogenetycznych, jak i metod opartych na mikromacierzach. Ta niestabilność jest związana z wiekiem pacjenta – pediatryczne CPC często wykazują hipodiploidię.16 Badania wykazały, że w CPC występują częste zmiany w liczbie kopii chromosomów, w tym:
- Amplifikacja chromosomu 117
- W niektórych przypadkach, skupiska komórek złośliwych z mutacją TP53 wykazują hiperdiploidy z nawracającymi wzmocnieniami chromosomów 7, 8, 9, 12 i 2018
Zmiany w liczbie kopii chromosomów (SCNAs) odgrywają istotną rolę w rozwoju i progresji CPC.19
Profil metylacji DNA w CPC
Analiza metylacji DNA klasyfikuje CPC jako odrębną jednostkę molekularną, różną zarówno od CPP, jak i atypowego CPP (aCPP).20 W najnowszych badaniach zidentyfikowano trzy odrębne podgrupy nowotworów splotu naczyniówkowego na podstawie profili metylacji:
- Klaster 1: guzy niskiego ryzyka, głównie CPP i aCPP, występujące u małych dzieci, zlokalizowane nadnamiotowo, o doskonałym rokowaniu
- Klaster 2: guzy występujące u dorosłych, głównie podnamiotowo, o rokowaniu od średniego do doskonałego
- Klaster 3: zawierający CPC, CPP i aCPP, występujący najczęściej nadnamiotowo u małych dzieci, często z nieprawidłowościami p53 i najgorszym rokowaniem21
Ponadto, w CPC zaobserwowano hipometylację w głównych regionach powtórzeń, w tym długich rozproszonych elementach jądrowych (LINE), krótkich rozproszonych elementach jądrowych (SINE), długich powtórzeniach terminalnych (LTR) i retrotranspozonach w porównaniu do CPP. Sugeruje to, że utrata epigenetycznego wyciszania elementów transpozonowych może odgrywać rolę w rozwoju CPC.22
Mechanizmy progresji Choroid Plexus Carcinoma
Zmiany DNA i ich konsekwencje
Rak splotu naczyniówkowego rozwija się, gdy komórki w mózgu doświadczają zmian w DNA. DNA komórki zawiera instrukcje, które informują komórkę, co ma robić. W komórkach nowotworowych zmiany w DNA dają inne instrukcje, nakazujące komórkom nowotworowym szybki wzrost i namnażanie. Komórki nowotworowe mogą przetrwać, gdy zdrowe komórki umarłyby, co prowadzi do nadmiernej liczby komórek. Komórki nowotworowe tworzą masę zwaną guzem, który może rosnąć, atakować i niszczyć zdrowe tkanki.23
W CPC obserwuje się znaczącą nadekspresję genów związanych z regulacją cyklu komórkowego i szlakami przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego w porównaniu do CPP, co przyczynia się do jego agresywnego charakteru.24
Zaburzenia szlaku GMNC-MCIDAS w CPC
Nowe badania wykazały, że zakłócenie programu multiciliogenezy GMNC-MCIDAS odgrywa kluczową rolę w rozwoju CPC. W przeciwieństwie do wielorzęskowych komórek (MCC) w nabłonku splotu naczyniówkowego, CPC u ludzi charakteryzuje się pojedynczymi rzęskami, częstymi mutacjami TP53 i zaburzeniami programu multiciliogenezy kierowanego przez sieć transkrypcyjną GMNC-MCIDAS.25
GMNC i MCIDAS są wczesnymi regulatorami transkrypcyjnymi różnicowania komórek MCC w różnych tkankach. Badania na myszach wykazały, że połączone defekty w sygnalizacji NOTCH i Sonic Hedgehog generują guzy podobne do CPC u ludzi. NOTCH hamuje wielorzęskowość w komórkach nowotworowych poprzez hamowanie ekspresji GMNC i MCIDAS, podczas gdy nadekspresja Gmnc-Mcidas ratuje defekty wielorzęskowości i hamuje proliferację komórek nowotworowych.26
Badanie ludzkich guzów splotu naczyniówkowego ujawniło nieprawidłową aktywność NOTCH w podzbiorze guzów, a badania na myszach wykazały, że stała ekspresja NOTCH1 prowadziła do brodawczaka splotu naczyniówkowego (CPP), który powstał z jednorzęskowych prekursorów w płytce dachowej tyłomózgowia.27
Te odkrycia podkreślają kluczową rolę upośledzonego programu multiciliogenezy GMNC-MCIDAS w rozwoju CPC i sugerują, że można to wykorzystać terapeutycznie w celu zahamowania proliferacji i promowania różnicowania guza.28
Rola c-MYC w nowotworach splotu naczyniówkowego
Deregulacja ekspresji c-MYC okazała się funkcjonalnie istotna dla rdzeniaków i glejaków wielopostaciowych, najczęstszych wewnętrznych guzów mózgu odpowiednio u dzieci i dorosłych.29 Badania wykazały, że nadekspresja c-MYC w nabłonku splotu naczyniówkowego indukuje brodawczaki splotu naczyniówkowego zależne od zapalenia mediowanego przez komórki T w modelu mysim.30
Wykazano również, że c-MYC ulega ekspresji w znacznej części ludzkich guzów splotu naczyniówkowego, a ta podgrupa guzów charakteryzuje się zapalnym transkryptomem i znaczącymi naciekami zapalnymi.31 Dane te sugerują, że łagodne guzy splotu naczyniówkowego wyrażające c-MYC mogą być podatne na leczenie medyczne lekami przeciwzapalnymi.32
Eksperymenty wykazały, że niski poziom nadekspresji c-MYC w nabłonku splotu naczyniówkowego indukuje CPP z wysoką penetracją. Obserwowano zwiększoną proliferację i zredukowaną apoptozę w komórkach z nadekspresją c-MYC, a zwiększone tworzenie kolonii w teście miękkiego agaru potwierdziło potencjał transformacji wprowadzonej modyfikacji genetycznej.33
Mechanizmy inwazji i przerzutowania
CPC charakteryzuje się agresywnym wzrostem i zdolnością do inwazji okolicznych tkanek mózgu oraz rozprzestrzeniania się przez płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR). Ze względu na swoje pochodzenie z nabłonka splotu naczyniówkowego, większość CPC jest zlokalizowana wewnątrz komór mózgowych. Rozlana granica między guzem a normalną tkanką mózgu odzwierciedla inwazję mózgu.34
Guzy najczęściej rozprzestrzeniają się przez PMR. W rezultacie przerzuty często występują wzdłuż ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie w oponie miękkiej. W rzadkich przypadkach zgłaszano przerzuty rozprzestrzeniające się do jamy brzusznej i miejsc pozaczaszkowych.35
CPC może również indukować wodogłowie poprzez różne mechanizmy, w tym blokadę normalnego przepływu PMR, nadprodukcję PMR przez guz, spontaniczne krwawienie i rozszerzenie komór.36
Cechy histopatologiczne Choroid Plexus Carcinoma
Mikroskopowe cechy CPC
Dokładna diagnoza histopatologiczna jest niezbędna w przypadku CPC. Nowotwór ten powinien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej guza brodawkowatego wewnątrzkomorowego.37 Charakterystyczne cechy histopatologiczne CPC obejmują:
- Zatarcie architektury brodawkowatej38
- Warstwy nowotworowych komórek nabłonkowych splotu naczyniówkowego z pleomorficznymi jądrami39
- Zwiększony stosunek jądrowo-cytoplazmatyczny4041
- Zwiększona aktywność mitotyczna (5 na 10 HPF)4243
- Obszary martwicy4445
- Inwazja mózgu4647
- Wysoki wskaźnik Ki-6748
- Pozytywny wynik na cytokeratyny i INI149
Badanie histopatologiczne CPC ujawnia zacieranie wzoru brodawkowatego, ze słabo ustrukturyzowanymi płatami komórek nowotworowych i obszarami martwiczymi. W przeciwieństwie do tego, badanie histopatologiczne CPP ujawnia architekturę brodawkowatą złożoną z delikatnych włóknisto-naczyniowych wypustek łącznotkankowych pokrytych pojedynczą warstwą jednolitych komórek nabłonkowych.50
Różnice w unaczynieniu między CPC a CPP
Zaawansowane techniki obrazowania MR, takie jak obrazowanie perfuzyjne, mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat unaczynienia guza, co może pomóc w diagnostyce różnicowej. Wykazano wyższy względny przepływ krwi w mózgu (rCBF) mierzony za pomocą ASL (arterial spin labeling) w rakach w porównaniu do brodawczaków, co pozwala na rozróżnienie między rakami a brodawczakami splotu naczyniówkowego.51
Substraty histopatologiczne mogą wyjaśniać różnice między brodawczakami a rakami w rCBV (regionalnej objętości krwi w mózgu) mierzonej za pomocą ASL. Istotnie, raki mają tendencję do posiadania większej liczby mikronaczyń i bardzo odmiennej organizacji, z częstą proliferacją śródbłonkową naczyń włosowatych i martwicą naczyń.52
Różnice w ekspresji genów między CPC a CPP
Analiza różnicowej ekspresji genów ujawniła znaczącą nadekspresję genów związanych z regulacją cyklu komórkowego i szlakami przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego w CPC w porównaniu do CPP.53 Badania wykazały również różnicową ekspresję AK1 jako czynnika odróżniającego CPP od CPC, potencjalnie pod wpływem zarówno czynników genomowych, jak i epigenomowych. Analiza sugeruje, że regulacja AK1 w górę w CPP w porównaniu do CPC jest indukowana przez amplifikację chromosomu 9, a także hipometylację AK1.54
Potencjalne czynniki etiologiczne
Przyczyny CPC są stosunkowo nieznane, chociaż podejrzewa się czynniki dziedziczne. Czasami występują one w połączeniu z innymi dziedzicznymi nowotworami, w tym zespołem Li-Fraumeni i złośliwymi guzami rabdoidnymi.55
Zespół Li-Fraumeni to autosomalnie dominujące zaburzenie spowodowane mutacją zarodkową w genie supresorowym nowotworu TP53 na chromosomie 17p13.56 W jednej serii 42 dzieci, sześciu (16,7%) miało fenotypowe lub genotypowe cechy zgodne z zespołem Li-Fraumeni. Czterech z 11 z rakami splotu naczyniówkowego miało pozytywny wynik na mutacje zarodkowe TP53.57
Etiologia niektórych guzów splotu naczyniówkowego została powiązana z zakażeniami wirusem SV40, ale może być również pod wpływem innych czynników, takich jak zespoły związane z chromosomem X.58 Możliwe skojarzenie ze szlakiem zapalnym zostało również opisane.59
Konsekwencje kliniczne i terapeutyczne
Patofizjologia CPC ma bezpośrednie implikacje kliniczne i terapeutyczne. Rak splotu naczyniówkowego jest agresywnym nowotworem o złym rokowaniu, szczególnie jeśli jest niecałkowicie wycięty.60
U dzieci z CPC celem jest usunięcie jak największej części guza, jednak zwykle wymagają one dodatkowego leczenia.61 Wskaźnik przeżycia po operacji wynosi 60-65%.62 Tylko około jedna czwarta dzieci przeżywa pięć lat od początkowej diagnozy, chociaż dzieci, które pomyślnie przeszły całkowitą resekcję guza, mają znacznie korzystniejsze rokowanie, z pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym około 60%.63
Leczenie CPC często obejmuje operację, a następnie chemioterapię, radioterapię lub obie metody, co spełnia kryteria wpisu 113.13 C.64 Histologia była najważniejszym czynnikiem prognostycznym, ponieważ roczne, pięcioletnie i dziesięcioletnie prognozowane wskaźniki przeżycia wynosiły 90, 81 i 77% w brodawczaku splotu naczyniówkowego w porównaniu do zaledwie 71, 41 i 35% w raku splotu naczyniówkowego.65
Operacja była istotna prognostycznie zarówno dla brodawczaka splotu naczyniówkowego, jak i raka splotu naczyniówkowego. Radioterapia była związana ze znacznie lepszym przeżyciem w rakach splotu naczyniówkowego.66 Nawrót po leczeniu pierwotnym był złym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z rakiem splotu naczyniówkowego, ale nie u pacjentów z brodawczakiem splotu naczyniówkowego.67
Obecnie prowadzone są nowe badania kliniczne testujące chemioterapię dotętniczą w leczeniu CPC. Ta kombinacja leków została już z powodzeniem zastosowana w leczeniu siatkówczaka, niszczącego guza, który wcześniej wymagał usunięcia dotkniętego oka. Istnieje nadzieja, że ta sama kombinacja będzie bezpiecznym i wykonalnym leczeniem dla pacjentów z nowo zdiagnozowanym, rezydualnym lub nawracającym atypowym brodawczakiem splotu naczyniówkowego i rakiem splotu naczyniówkowego.68
Pierwotnym celem wynikowym dla tego badania fazy I jest ustalenie bezpieczeństwa procedury, a pacjenci będą monitorowani przez rok pod kątem wszelkich działań niepożądanych. Pacjenci będą również monitorowani pod kątem zmniejszenia wielkości guza i unaczynienia (ponieważ zmniejszenie przepływu krwi do guza pozbawia go składników odżywczych i pomaga zapobiegać wzrostowi).69
CPC ma doskonałe wskaźniki przeżycia u pacjentów, którzy przeszli całkowitą resekcję guza, ale jest znacznie niższy u tych, którzy mają tylko częściowe resekcje. Jeśli można zmniejszyć objętość guza i unaczynienie przed operacją, możliwe jest osiągnięcie całkowitej resekcji u większej liczby pacjentów.70
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.