Krwotok podpajęczynówkowy – Patofizjologia i mechanizm

Krwotok podpajęczynówkowy
Patofizjologia i mechanizm

Krwotok podpajęczynówkowy (SAH) to stan zagrażający życiu, najczęściej spowodowany pęknięciem tętniaka workowatego (około 85% przypadków), prowadzący do wynaczynienia krwi do przestrzeni podpajęczynówkowej. Patogeneza obejmuje stres hemodynamiczny, degenerację ściany naczynia, zapalenie oraz dysfunkcję bariery krew-mózg (BBB). Ryzyko pęknięcia tętniaka rośnie wraz z jego rozmiarem: tętniaki ≤5 mm mają 2% ryzyko, a te o średnicy 6-10 mm – 40%. Po pęknięciu następuje gwałtowny wzrost ciśnienia śródczaszkowego (ICP), globalne niedokrwienie mózgu i uszkodzenie neuronów, nasilane przez neurozapalne cytokiny (TNF-α, IL-1, IL-6) oraz dysfunkcję śródbłonka i glikokaliksu. Skurcz naczyń mózgowych, występujący u do 70% pacjentów, jest wywoływany m.in. przez oksyhemoglobinę i prowadzi do opóźnionego niedokrwienia mózgu (DCI), które manifestuje się deficytami neurologicznymi i jest powiązane z mikrotrombozą oraz depolaryzacją korową. Wodogłowie, będące kombinacją typu komunikującego i niekomunikującego, jest częstym powikłaniem, szczególnie u osób starszych, i wiąże się z fibrozą ziarnistości pajęczynówki oraz podwyższonymi poziomami TGF-β1 i ferrytyny w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Patofizjologia krwotoku podpajęczynówkowego

Krwotok podpajęczynówkowy (Subarachnoid hemorrhage, SAH) to stan zagrożenia życia charakteryzujący się gromadzeniem się krwi w przestrzeni podpajęczynówkowej, między pajęczynówką a oponą miękką. Patogeneza tego schorzenia jest złożona i obejmuje wiele mechanizmów, które prowadzą do uszkodzenia mózgu zarówno w fazie ostrej, jak i w późniejszym okresie.¹²

Etiologia i czynniki ryzyka

Etiologia SAH może być nietraumatyczna (około 85% przypadków spowodowanych pęknięciem tętniaka) lub pourazowa. W przypadku nietraumatycznego SAH główną przyczyną jest pęknięcie workowatego tętniaka wewnątrzczaszkowego, które odpowiada za około 85% przypadków.¹³

Czynniki ryzyka związane z powstawaniem tętniaków wewnątrzczaszkowych obejmują:⁴

Nadciśnienie tętnicze
Miażdżycę naczyń mózgowych
Asymetrię naczyniową w obrębie koła Willisa
Uporczywe bóle głowy
Nadciśnienie indukowane ciążą
Długotrwałe stosowanie leków przeciwbólowych
Rodzinne występowanie udarów mózgu

⁴

Mechanizmy i stany chorobowe związane z wyższą częstością występowania tętniaków workowatych to:⁴

Zwiększone ciśnienie krwi: dysplazja włóknisto-mięśniowa, wielotorbielowate zwyrodnienie nerek, koarktacja aorty
Zwiększony przepływ krwi: mózgowa malformacja tętniczo-żylna (AVM), przetrwałe zespolenie szyjno-podstawne, podwiązane, aplastyczne lub hipoplastyczne naczynia po stronie przeciwnej
Zaburzenia naczyń krwionośnych: toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroba moyamoya, zapalenie ziarniniakowe naczyń
Zaburzenia genetyczne: zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Osler-Weber-Rendu, pseudoxanthoma elasticum, zespół Klippel-Trenaunay-Weber
Stany wrodzone: przetrwałe krążenie płodowe, hipoplastyczny/nieobecny krążenie tętnicze

⁴

Mechanizm powstawania tętniaków

Tętniaki są nabytymi zmianami patologicznymi związanymi ze stresem hemodynamicznym oddziałującym na ściany tętnic w miejscach ich rozwidleń i zagięć. Tętniaki workowate są charakterystyczne dla tętnic wewnątrzczaszkowych, ponieważ ich ściany nie posiadają zewnętrznej błony elastycznej i zawierają bardzo cienką przydankę, co może predysponować do powstawania tętniaków. Dodatkową cechą jest to, że leżą one niepodparte w przestrzeni podpajęczynówkowej.⁵

Stres hemodynamiczny jest czynnikiem inicjującym powstawanie tętniaka wewnątrzczaszkowego. Podwyższone ciśnienie krwi i inne czynniki ryzyka powodują stres hemodynamiczny na ścianie naczynia, co sprzyja powstawaniu i pękaniu tętniaków.¹⁶

Proces ten związany jest z degeneracyjnymi zmianami w ścianie naczynia, które powstają w wyniku burzliwego przepływu krwi. Może to prowadzić do nadmiernego uszkodzenia i przerwania wewnętrznej błony elastycznej, co prowadzi do jej braku. Uważa się również, że proces zapalny odgrywa rolę w patogenezie tętniaków.⁷

Dojrzały tętniak charakteryzuje się brakiem warstwy środkowej, która jest zastąpiona przez tkankę łączną, oraz zmniejszoną lub nieobecną błoną elastyczną. Prawdopodobieństwo pęknięcia tętniaka jest związane z napięciem na jego ścianie. Zgodnie z prawem La Place’a, napięcie to jest determinowane przez promień tętniaka i gradient ciśnienia w poprzek ściany tętniaka. Tak więc częstość pęknięć jest bezpośrednio związana z rozmiarem tętniaka. Tętniaki o średnicy 5 mm lub mniejszej mają 2% ryzyko pęknięcia, podczas gdy 40% tych o średnicy 6-10 mm uległo już pęknięciu w momencie diagnozy.⁵

Mechanizm krwotoku i wczesne uszkodzenie mózgu

Gdy tętniak pęka, krew wydostaje się pod ciśnieniem tętniczym do przestrzeni podpajęczynówkowej i szybko rozprzestrzenia się przez płyn mózgowo-rdzeniowy wokół mózgu i rdzenia kręgowego. Krew uwolniona pod wysokim ciśnieniem może bezpośrednio uszkodzić okoliczne tkanki. Wynaczynienie krwi powoduje globalny wzrost ciśnienia śródczaszkowego (ICP), co prowadzi do zmniejszenia przepływu mózgowego i przejściowego globalnego niedokrwienia mózgu.⁸⁹

Po pęknięciu tętniaka następuje nagły wzrost ciśnienia śródczaszkowego (ICP), co zmniejsza perfuzję mózgową i prowadzi do przejściowego lub trwałego stanu niedokrwiennego. Trwałe niedokrwienie jest związane ze śmiertelnością i chorobowością. Złożona interakcja zdarzeń prowadzących do globalnego wczesnego uszkodzenia mózgu (Early Brain Injury, EBI), takiego jak przejściowe globalne niedokrwienie mózgu z hipoksją dyfuzyjną spowodowaną mikrotrombozą, dysfunkcją bariery krew-mózg (BBB), zaburzeniem równowagi jonowej w neuronach oraz neurozapaleniem poza bezpośrednio dotkniętymi obszarami naczyniowymi, utrudnia pełne zrozumienie tego zjawiska.⁶

W pierwszych godzinach po krwawieniu podpajęczynówkowym (aSAH) dochodzi do rozwoju obrzęku cytotoksycznego (wewnątrzneuronalnego), który następnie przechodzi w obrzęk naczyniopochodny (okołonaczyniowy i pozakomórkowy). Obrzęk mózgu jest związany z dalszym zapaleniem tkanki nerwowej, ekscytotoksycznością, zaburzeniem autoregulacji mózgowej, mikrotrombozą i stresem oksydacyjnym.¹⁰

Po krwawieniu podpajęczynówkowym (aSAH), krew dostaje się do przestrzeni podpajęczynówkowej i odkłada fibrynę, fibrynogen i czerwone krwinki (RBC). Interesujące jest, że SAH może zaburzyć glikokaliks, co często wiąże się z podwyższoną produkcją cytokin zapalnych, zmniejszoną produkcją tlenku azotu i rozsprzężeniem nerwowo-naczyniowym.¹¹

Procesy zapalne i komórkowe w patogenezie SAH

Rola zapalenia

Liczne badania wskazują na zapalenie jako dominujący czynnik w patogenezie krwawienia podpajęczynówkowego. Stres hemodynamiczny zapoczątkowuje proces zapalny.¹ Krwawienie podpajęczynówkowe może wyzwalać podwyższenie poziomu pro-zapalnych cytokin (np. TNF-alfa, IL-1, IL-6), które z kolei mogą inicjować indukowane przez cytokiny uszkodzenie glikokaliksu, prowadząc do dysfunkcji śródbłonka i cząsteczek adhezyjnych (np. VCAM, ICAM).¹²¹¹

Dysfunkcja śródbłonka w aSAH charakteryzuje się utratą produkcji tlenku azotu (NO), nieregulowaną koagulacją (poprzez dysfunkcję kaskady krzepnięcia) i zwiększoną przepuszczalnością z powodu zaburzenia glikokaliksu.¹¹

Po krwawieniu do przestrzeni podpajęczynówkowej, liczba neutrofili globalnie wzrasta, poziom interleukiny 1 (IL-1) i IL-6 gwałtownie rośnie, podczas gdy poziom IL-10 spada. Śmierć neuronów następuje, gdy neuronalne procesy zapalne aktywują astrocyty i komórki mikrogleju w obliczu zaburzeń metabolicznych mózgu. Jest to pogłębiane przez aktywację układu współczulnego, niewydolność autoregulacji mózgowej, zapalenie i aktywację płytek krwi, prowadzące do mikrotrombozy z korową depolaryzacją rozprzestrzeniającą się.¹⁰

Dysfunkcja mikronaczyniowa i bariera krew-mózg

Charakterystycznym objawem SAH jest degradacja bariery krew-mózg (BBB) w postaci dysfunkcji śródbłonka i perycytów. Przeciek BBB umożliwia wynaczynienie białek osocza, takich jak albumina, aktywując astrocyty, które z kolei zaburzają sprzężenie nerwowo-naczyniowe.¹³

Przerwanie bariery krew-mózg po SAH zaburza jednostkę nerwowo-naczyniową (NVU), prowadząc do nadpobudliwości neuronalnej. Neuroinflammacja występująca w OUN obniża próg drgawkowy z powodu szybkich zmian w fosforylacji receptorów glutaminianu i kwasu γ-aminomasłowego (GABA) oraz kanałopatii.¹⁴

Odpowiedź neurozapalna jest spowodowana wzrostem stężenia neurozapalnych czynników sygnałowych, takich jak IL-6, PAF, komórki T i makrofagi. Te cytokiny i chemokiny prowadzą do zwiększonej śmierci komórek miąższu mózgu.¹⁴

Rola systemu glimfatycznego

System glimfatyczny ułatwia transport i usuwanie odpadów metabolicznych w normalnych warunkach fizjologicznych, podczas gdy w trakcie SAH uczestniczy w usuwaniu neurotoksycznych substancji rozpuszczalnych, pro-zapalnych cytokin i erytrocytów.¹³¹⁵

Po doświadczalnym usunięciu naczyń limfatycznych opon miękkich poprzez wstrzyknięcie Visudyne, zaobserwowano mierzalny spadek liczby krwinek czerwonych w szyjnych węzłach chłonnych.¹³¹⁵ Trwałą dysfunkcję drenażu glimfatycznego i oponowego zaobserwowano w modelu SAH u myszy.¹⁵

Zakłócenie przepływu glimfatycznego prowadzi do gromadzenia się zarówno komórek, jak i cytokin, co potęguje dalsze zakłócenia.¹⁶ Po uszkodzeniu mózgu, takim jak SAH lub niedokrwienie mózgu, występuje wyraźna redystrybucja AQP4 (akwaporyny 4) z dala od stóp końcowych, co wiązane jest ze zmianą transkrypcyjną w ekspresji izoform AQP4 przez astrocyty.¹⁶

Skurcz naczyniowy i późne niedokrwienie mózgu

Mechanizm skurczu naczyniowego

Skurcz naczyń mózgowych (cerebral vasospasm) to powikłanie, które występuje u do 70% pacjentów z SAH i może być widoczne w badaniach radiograficznych i ultrasonograficznych. Zwykle występuje po kilku dniach od początku krwawienia i osiąga szczyt nasilenia między 4. a 7. dniem.¹⁷¹⁸¹⁹

Skurcz naczyniowy jest wyzwalany przez rozpad produktów krwi gromadzących się w przestrzeni podpajęczynówkowej i okołonaczyniowej. Oksyhemoglobina, w szczególności, odgrywa kluczową rolę poprzez liczne działania, w tym bezpośredni skurcz naczyń, uwalnianie metabolitów kwasu arachidonowego i endoteliny ze ściany tętnicy, hamowanie zależnego od śródbłonka rozszerzania naczyń poprzez wychwytywanie tlenku azotu, uszkodzenie nerwów okołonaczyniowych oraz promowanie reakcji wolnorodnikowych.¹⁷¹⁸

Związek między skurczem naczyń mózgowych a nagromadzeniem produktów rozpadu krwi został dobrze udokumentowany od kilku dekad. Mechanizmy, poprzez które dochodzi do tego wyniku, obejmują modyfikację normalnej ekspresji eikozanoidów; oksyhemoglobina zwiększa produkcję PGE2 i zmniejsza poziom PGI2.²⁰

Dokładny mechanizm, poprzez który te substancje wywołują skurcz naczyń mózgowych, nadal nie jest dobrze zrozumiany, choć opisano kilka cech. Po dziesięcioleciach badań dokładny mechanizm (lub mechanizmy) pozostaje nieuchwytny, chociaż wykazano, że kilka czynników odgrywa rolę. Należą do nich: tlenek azotu (NO), endotelina (ET) 1, oksyhemoglobina (oxyHb), trombina, serotonina (5-HT), tromboksan A2 (TXA2), noradrenalina (NA), sfingozyna-1-fosforanu.¹⁹

Najprawdopodobniej „prawdziwa” ścieżka obejmuje wiele czynników oddziałujących ze sobą, zarówno biochemicznie, jak i poprzez zmiany w ekspresji genów, co tłumaczy opóźnienie początku. Oksyhemoglobina, o najwyższym stężeniu we krwi tętniczej, wydaje się jednocześnie zwiększać ekspresję endoteliny 1 (ET-1) i zmniejszać skuteczność NO. Prowadzi to do zmiany normalnego napięcia naczyniowego, co skutkuje zwężeniem dużych naczyń.¹⁹

Opóźnione niedokrwienie mózgu

Skurcz naczyń może prowadzić do opóźnionego niedokrwienia mózgu (Delayed Cerebral Ischemia, DCI), które odnosi się do nowego ogniskowego deficytu neurologicznego lub utrzymującego się (1 godzina) spadku punktacji w skali Glasgow Coma Scale (GCS) o 2 lub więcej punktów według niedawnej definicji konsensusowej.²¹²²

Skurcz naczyń i DCI to dwa odrębne procesy. Skurcz naczyń jest zjawiskiem angiograficznym, które może, ale nie musi, manifestować się klinicznie i jest predyktorem DCI. Jednak nie wszyscy pacjenci z skurczem naczyń rozwijają DCI, który jest kliniczną (lub neuroobrazową) manifestacją opóźnionego niedokrwienia. Chociaż DCI jest wysoce skorelowane ze skurczem naczyń, mogą istnieć inne czynniki przyczyniające się, w tym skurcz mikrokrążenia, mikrotromboza, korowo rozprzestrzeniająca się depolaryzacja i opóźniona apoptoza komórkowa.²²

DCI zwykle pojawia się po trzech dniach i jest obserwowane do 21 dni; jest spowodowane skurczem naczyń, wzmożoną apoptozą, przerwaniem bariery krew-mózg, mikrotrombozą z dysfunkcją mikrokrążenia i korowo rozprzestrzeniającą się depolaryzacją (CSD). Uważano, że DCI jest głównie związane ze zwężeniem tętnic mózgowych rozpoczynającym się kilka dni po SAH, definiowanym jako skurcz naczyń mózgowych. Badanie CONSCIOUS sugerowało, że zapobieganie skurczowi naczyń nie zmniejsza śmiertelności z wszystkich przyczyn ani DCI.²³

DCI ma wieloczynnikową etiologię związaną z wczesnym uszkodzeniem mózgu (EBI), skurczem tętniczek i zakrzepicą, korowym rozprzestrzeniającym się niedokrwieniem oraz angiograficznym skurczem naczyń. Z czasem wynaczyniająca się krew moduluje niektóre kluczowe czynniki, takie jak EBI, prowadząc do DCI. Ogólnie rzecz biorąc, niezdolność perfuzji mózgowej do zaspokojenia zapotrzebowania metabolicznego prowadzi do DCI.²³

Wodogłowie i inne powikłania

Mechanizm rozwoju wodogłowia

Wodogłowie jest częstym powikłaniem krwawienia podpajęczynówkowego z pękniętego tętniaka (aSAH) i istotnie przyczynia się do złych wyników neurologicznych.²⁴ Wodogłowie po SAH jest zwykle kombinacją zarówno typu komunikującego, jak i niekomunikującego.²⁵

Jedna z hipotez wyjaśnia, że typ wodogłowia może być funkcją miejsca krwotoku, a nie czasowego rozpadu krwi w przestrzeni podpajęczynówkowej. Może to wyjaśniać, dlaczego pęknięte tętniaki krążenia tylnego są związane z wyższym odsetkiem wodogłowia w porównaniu z pękniętymi tętniakami krążenia przedniego. Pęknięcie tętniaka krążenia tylnego może częściej powodować zaburzenia odpływu płynu mózgowo-rdzeniowego z czwartej komory i w ten sposób powodować obstrukcyjny wzór wodogłowia.²⁵

Krew w przestrzeni komorowej powoduje nie tylko blokadę, ale także nadprodukcję płynu mózgowo-rdzeniowego. Ściana komory również ulega uszkodzeniu przez produkty rozpadu krwi, prowadząc do powiększenia komór. Krew w zbiornikach podstawy powoduje blokadę drogi płynu mózgowo-rdzeniowego, prowadząc do obstrukcji.²⁵

Innym czynnikiem przyczyniającym się do ogólnego powiększenia komór jest defekt absorpcji. Występuje on z powodu zwłóknienia ziarnistości pajęczynówki i opon miękkich po uszkodzeniu przez produkty rozpadu krwi.²⁶

W niezliczonych badaniach konsekwentnie wykazywano, że osoby starsze z krwawieniem podpajęczynówkowym są bardziej podatne na objawowe wodogłowie. Prawdopodobnie dlatego, że krew podpajęczynówkowa może być utrzymywana dłużej w zbiornikach z powodu wolniejszego krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego, a także występuje więcej zwłóknień pajęczynówki i zmniejszona podatność komorowa.²⁶

Reakcje zapalne i cytokiny w wodogłowiu

Po aSAH, w oponie miękkiej występuje szybka odpowiedź komórek zapalnych, z dominacją komórek wielojądrzastych w ciągu pierwszych 24 godzin, a następnie komórek jednojądrzastych. Te komórki zapalne wydzielają cytokiny, które wyzwalają reakcję fibroproliferacyjną, działając jako mitogeny i chemoatraktanty dla fibroblastów.²⁷

Jak wykazano, cytokiny zapalne i czynniki wzrostu, takie jak czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α, interleukina (IL)-1, IL-6, płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) i transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β, są podwyższone w ostrej fazie aSAH. Poziomy TGF-β1 są wyższe w płynie mózgowo-rdzeniowym po aSAH, zwłaszcza u pacjentów z wodogłowiem, co wskazuje na jego rolę w patogenezie zwłóknienia podpajęczynówkowego i przewlekłego wodogłowia po aSAH.²⁷

Wysokie poziomy krążących cytokin, takich jak transformujący czynnik wzrostu-b1/b2, interleukina (IL)-1, IL-6 i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), wykryto w ostrym wodogłowiu po aSAH.²⁸

Poziomy ferrytyny w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z SAH były ponad 200 razy wyższe niż u pacjentów kontrolnych w badaniu Suzuki i wsp. Stwierdzili oni, że poziomy ferrytyny były wysokie w 3. i 4. dniu po wystąpieniu objawów i przyczyniały się do przewlekłego wodogłowia.²⁸

Inne powikłania SAH

Możliwe powikłania po krwawieniu podpajęczynówkowym obejmują chemiczne zapalenie opon mózgowych, skurcz naczyń, wodogłowie, ponowne krwawienie, drgawki i obrzęk mózgu.³

Krew w przestrzeni podpajęczynówkowej powoduje chemiczne zapalenie opon mózgowych, które zwykle zwiększa ciśnienie śródczaszkowe przez dni lub kilka tygodni. Wtórny skurcz naczyń może powodować ogniskowe niedokrwienie mózgu; około 25% pacjentów rozwija objawy przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA) lub udaru niedokrwiennego. Obrzęk mózgu jest maksymalny, a ryzyko skurczu naczyń i późniejszego zawału (nazywanego „angry brain”) jest najwyższe między 72 godzinami a 10 dniami.³

Mechanizmy molekularne w patogenezie SAH

Zaburzenia metaboliczne i energetyczne

Zmniejszenie perfuzji mózgu poprzez aSAH jest problematyczne, ponieważ tkanka mózgowa polega prawie wyłącznie na oddychaniu tlenowym dla wsparcia swojego metabolizmu. Początkowo, hipoperfuzowana tkanka będzie zwiększać glikolizę beztlenową, ale proces ten nie może trwale utrzymać wystarczających poziomów adenozynotrifosforanu (ATP), który jest wymagany do utrzymania homeostazy komórkowej i procesów zależnych od energii (np. utrzymanie gradientów jonowych). Utrata tych gradientów jonowych może prowadzić do obrzęku cytotoksycznego i śmierci neuronów.²

Występowanie dysfunkcji wykorzystania energii mózgowej przy normalnym lub hiperemicznym przepływie krwi w mózgu wprowadza dodatkowe trudności w zrozumieniu patofizjologii, wskazując na możliwy mechanizm nieischemiczy przyczyniający się do wczesnego uszkodzenia mózgu (EBI). To nieischemiczne uszkodzenie może być związane z rozprzestrzeniającą się depolaryzacją korową lub dysfunkcją mitochondrialną, prowadzącą do nieprawidłowego metabolizmu energetycznego mózgu.⁶

Szlaki sygnałowe i biomarkery

Kilka cząsteczek i/lub szlaków, takich jak szlak sygnałowy fosforyloinozytol-3-kinaza/AKT, szlak Mas/PKA/CREB/UCP-2 i p53, jest aktywowanych po SAH, co może powodować dysfunkcję bariery krew-mózg (BBB) i apoptozę neuronalną.²⁹

Dysfunkcja mitochondrialna jest częstą przyczyną apoptozy neuronalnej w SAH i jest uważana za kluczowy cel terapeutyczny dla wczesnego uszkodzenia mózgu po SAH. Aktywacja mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej 2 (ALDH2) znacznie zachowuje funkcję mitochondrialną poprzez fosforylację PKC, co zapewnia znaczną ochronę przed apoptozą w warunkach niedokrwienie/reperfuzji serca i mózgu.²⁹

Trzy szlaki apoptotyczne są nazwane IRE1/c-Jun N-terminal kinase (JNK), PERK/eukaryotic promoter-2 (eIF2)-CHOP i ATF6-CHOP.²⁹

Odpowiedź na nieprawidłowo złożone białka (UPR) jest ważnym mechanizmem samoochrony komórek przed stresem siateczki śródplazmatycznej (ERS). Trwałość UPR wskazuje, że ERS nie został złagodzony, a homeostaza nie została przywrócona.³⁰

Sieć PPI dla genów różnicowo ekspresjonowanych związanych z SAH wykazała, że TNF, MMP9 i TLR4 są genami węzłowymi. Tak więc zmniejszenie ekspresji TNF może potencjalnie hamować SAH.³¹³²

Potencjał inhibitorów TNF-α wpływa na patogenezę krwawienia podpajęczynówkowego z pękniętego tętniaka, a szlak sygnałowy TNF-α odgrywa ważną rolę w patogenezie SAH.³¹³²

Ponadto TLR4 jest kluczowym graczem w regulacji zapalenia i stwierdzono, że koreluje ze złym rokowaniem w SAH. Wyniki badań potwierdziły, że TLR4 było podwyższone w SAH.³¹³²

Wyłaniająca się koncepcja uszkodzenia mózgu pośredniczonego przez układ odpornościowy po aSAH została wyraźnie zdefiniowana w warunkach eksperymentalnych i klinicznych. Te odpowiedzi immunologiczne mogą być oceniane za pomocą biomarkerów, takich jak neuronalna enolaza specyficzna, S100B, wysoka wrażliwość-CRP, prokalcytonina w surowicy, kwaśne białko włókienkowe gleju i hydrolaza karboksy-terminalna ubikwityny L1. Te biomarkery, używane w badaniach i warunkach klinicznych, odzwierciedlają zapalenie, uszkodzenie neuronów i progresję po SAH.¹⁰

Rola układu renina-angiotensyna-aldosteron

Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze znacznie zwiększa ryzyko niekorzystnych wyników klinicznych po aSAH. Przedadmisyjne stosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) wykazuje godny uwagi związek z korzystnym wynikiem klinicznym po aSAH.³³

Patogeneza rozwoju tętniaka wewnątrzczaszkowego koncentruje się wokół dysfunkcji śródbłonka naczyniowego i późniejszych kaskad zapalnych w ścianie naczynia. Różne wyjaśnienia wyjaśniają patogenne mechanizmy, przez które nadciśnienie zwiększa nasilenie kliniczne po aSAH. Zwłaszcza napięcie wywoływane ciśnieniem, wynikające ze zwiększonych naprężeń hemodynamicznych w nadciśnieniu, prawdopodobnie przekracza wytrzymałość ściany tętniaka. Podwyższone poziomy stresu mogą prowadzić do większej objętości krwawienia z tętniaka po jego pęknięciu.³³

Przedchorobowe nadciśnienie tętnicze zostało zidentyfikowane jako znaczący czynnik związany z dwukrotnym wzrostem częstości występowania ponownego krwawienia z tętniaka. Obniżenie ciśnienia krwi zwykle służy stabilizacji stresu hemodynamicznego w naczyniu i łagodzeniu stanu zapalnego w ścianie tętniaka.³⁴

Przedadmisyjne stosowanie inhibitorów RAAS jest znacząco związane ze zmniejszonym ryzykiem niekorzystnych klinicznych skal oceny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i aSAH. Inhibitory RAAS mają potencjał ograniczenia zarówno lokalnych, jak i ogólnoustrojowych odpowiedzi zapalnych, przyczyniając się w konsekwencji do łagodzenia ciężkości aSAH.³⁴

Specyficzne aspekty pourazowego krwotoku podpajęczynówkowego

Mechanizmy pourazowego SAH

Pourazowy krwotok podpajęczynówkowy (tSAH) częściej występuje w bruzdach mózgowych (tj. wypukły krwotok podpajęczynówkowy) niż w szczelinie Sylwiusza i zbiornikach płynu mózgowo-rdzeniowego podstawy.³⁵

Dokładny mechanizm tSAH pozostaje niepewny, chociaż jest jasne, że istnieje wiele etiologii, które determinują, przynajmniej do pewnego stopnia, rozkład krwi. Przyczyny tSAH obejmują bezpośrednie wynaczynienie krwi z sąsiadującej kontuzji mózgu, rozwarstwienie tętnicy, bezpośrednie uszkodzenie małych żył lub tętnic oraz nagły wzrost ciśnienia wewnątrznaczyniowego prowadzący do pęknięcia.³⁵

tSAH został opisany jako niekorzystny czynnik prognostyczny prowadzący do postępującego pogorszenia neurologicznego oraz zwiększonej chorobowości i śmiertelności. Jest to spowodowane związanymi z nim zdarzeniami: skurczem naczyń, zaburzeniami elektrolitowymi, dysfunkcją przysadki, hipoksją, nadciśnieniem śródczaszkowym i wodogłowiem.³⁶

Różnice między pourazowym a tętniakowatym SAH

Skurcz naczyń mózgowych jest znacznie mniej prawdopodobny w pourazowym SAH (w przeciwieństwie do tętniakowatego SAH). Izolowany pourazowy krwotok podpajęczynówkowy ma lepsze rokowanie. Rokowanie jest gorsze, gdy inne struktury OUN są również uszkodzone.³⁷³⁸

Wodogłowie jest najczęstszym powikłaniem pourazowego krwotoku podpajęczynówkowego. Występuje, gdy krew rozprzestrzenia się przez przestrzeń podpajęczynówkową. Pourazowy skurcz naczyń mózgowych jest mniej częsty i zwykle mniej ciężki niż w tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym. Najpoważniejszym bezpośrednim powikłaniem krwotoku podpajęczynówkowego jest związane z niedokrwieniem mózgu i w 50% przypadków z zawałem mózgu.³⁷³⁸

Ryzyko zwiększonej zachorowalności i śmiertelności jest obecne. Zwiększone ryzyko występuje przy cięższym urazie głowy. Typowy początek to 48 godzin (do 2 tygodni) po urazie. Blokery kanału wapniowego (np. Nimodypina) są często stosowane w skurczu naczyń mózgowych związanym z tętniakowatym SAH. Jednak skuteczność blokerów kanału wapniowego jest niższa w pourazowym krwotoku podpajęczynówkowym.³⁹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Subarachnoid Hemorrhage – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441958/
Subarachnoid hemorrhages are life-threatening and result from the accumulation of blood between the arachnoid and pia mater. […] The etiology of SAH can be either nontraumatic (about 85% are secondary to aneurysm rupture) or traumatic in nature. […] Most nontraumatic causes of SAH (~ 85%) are caused by the rupture of an intracranial aneurysm. […] Regardless of the cause, a SAH is often a devastating clinical event with substantial mortality and high morbidity among survivors. […] Hemodynamic stress is the initiating factor for intracranial aneurysm (IA) formation. […] The pathophysiological mechanisms by which these lesions are formed and eventually rupture are not fully understood. […] The hemodynamic stress to the vessel wall caused by increased blood pressure and other risk factors promotes the formation and rupture of IA. […] Multiple studies point to inflammation as a dominant factor in the pathogenesis of IA. […] A hemodynamic insult initiates the inflammatory process. […] These processes significantly weaken the arterial wall, resulting in dilatation, aneurysm formation, and ultimately rupture.
#2 Pathophysiology, Management, and Therapeutics in Subarachnoid Hemorrhage and Delayed Cerebral Ischemia: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10536590/
Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a type of hemorrhagic stroke resulting from the rupture of an arterial vessel within the brain. […] This review provides a comprehensive overview of SAH, examining its development across different stages (early, intermediate, and late) and highlighting the pathophysiological and pathohistological processes specific to each phase. […] Additionally, the paper reviews current treatment modalities and pharmacological interventions based on the evolving guidelines provided by the American Heart Association (AHA). Recent advances in our understanding of SAH will facilitate clinicians improved management of SAH to reduce the incidence of delayed cerebral ischemia in patients. […] The reduction in brain perfusion via aSAH is problematic, as brain tissue relies almost exclusively on aerobic respiration for support of its metabolism. […] Initially, the hypoperfused tissue will upregulate anaerobic glycolysis, but this process cannot permanently sustain sufficient levels of adenosine triphosphate (ATP), which is required for cellular homeostasis and energy-dependent processes (e.g., maintaining ionic gradients). The loss of these ionic gradients can lead to cytotoxic edema and neuronal cell death.
#3 Subarachnoid Hemorrhage (SAH) – Neurologic Disorders – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/neurologic-disorders/stroke/subarachnoid-hemorrhage-sah
Subarachnoid hemorrhage is sudden bleeding into the subarachnoid space. The most common cause of spontaneous bleeding is a ruptured aneurysm. […] Spontaneous (primary) subarachnoid hemorrhage usually results from ruptured aneurysms. A congenital intracranial saccular or berry aneurysm is the cause in about 85% of patients. […] Blood in the subarachnoid space causes a chemical meningitis that commonly increases intracranial pressure for days or a few weeks. Secondary vasospasm may cause focal brain ischemia; about 25% of patients develop signs of a transient ischemic attack (TIA) or ischemic stroke. Brain edema is maximal and risk of vasospasm and subsequent infarction (called angry brain) is highest between 72 hours and 10 days. […] Aneurysms are occluded to reduce risk of rebleeding. Detachable endovascular coils can be inserted during angiography to occlude the aneurysm. Alternatively, if the aneurysm is accessible, surgery to clip or stent the aneurysm can be done, especially for patients with an evacuable hematoma or acute hydrocephalus. […] Possible complications after subarachnoid hemorrhage include chemical meningitis, vasospasm, hydrocephalus, rebleeding, seizures, and brain edema.
#4 Subarachnoid Hemorrhage: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1164341-overview
In a 25-year autopsy study of 125 patients with ruptured or unruptured aneurysms conducted at Johns Hopkins, the following conditions correlated positively with the formation of saccular aneurysms: Hypertension, Cerebral atherosclerosis, Vascular asymmetry in the circle of Willis, Persistent headache, Pregnancy-induced hypertension, Long-term analgesic use, Family history of stroke. […] Mechanisms and disease states associated with higher incidence of berry aneurysms include the following: Increased blood pressure: Fibromuscular dysplasia, polycystic kidney disease, aortic coarctation; Increased blood flow: Cerebral arteriovenous malformation (AVM); persistent carotid-basilar anastomosis; ligated, aplastic, or hypoplastic contralateral vessel; Blood vessel disorders: Systemic lupus erythematosus (SLE), Moyamoya disease, granulomatous angiitis; Genetic disorders: Marfan syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, Osler-Weber-Rendu syndrome, pseudoxanthoma elasticum, Klippel-Trenaunay-Weber syndrome; Congenital conditions: Persistent fetal circulation, hypoplastic/absent arterial circulation; Metastatic tumors to cerebral arteries: Atrial myxoma, choriocarcinoma, undifferentiated carcinoma; Infections: Bacterial, fungal. […] Vasospasm is believed to be induced in areas of thick subarachnoid clot. The putative agent responsible for vasospasm is oxyhemoglobin, but its true etiology and pathogenesis remain to be elucidated.
#5 Subarachnoid Hemorrhage: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1164341-overview
Aneurysms are acquired lesions related to hemodynamic stress on the arterial walls at bifurcation points and bends. Saccular or berry aneurysms are specific to the intracranial arteries because their walls lack an external elastic lamina and contain a very thin adventitiafactors that may predispose to the formation of aneurysms. An additional feature is that they lie unsupported in the subarachnoid space. […] These defects are thought to expand as a result of hydrostatic pressure from pulsatile blood flow and blood turbulence, which is greatest at the arterial bifurcations. A mature aneurysm has a paucity of media, replaced by connective tissue, and has diminished or absent elastic lamina. […] The probability of rupture is related to the tension on the aneurysm wall. The law of La Place states that tension is determined by the radius of the aneurysm and the pressure gradient across the wall of the aneurysm. Thus, the rate of rupture is directly related to the size of the aneurysm. Aneurysms with a diameter of 5 mm or less have a 2% risk of rupture, whereas 40% of those with a diameter of 6-10 mm have already ruptured upon diagnosis.
#6 Diagnosis and management of subarachnoid haemorrhage | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46015-2
Cerebral saccular aneurysms are acquired defects that develop at branch points of major arteries of the circle of Willis. Haemodynamic stress induces degeneration of the internal elastic lamina with thinning and loss of the tunica media, thus forming aneurysms. Aneurysm rupture causes a sudden rise in intracranial pressure (ICP), reducing cerebral perfusion and leading to a transient or persistent ischaemic state. Ongoing ischaemia is associated with mortality and morbidity. […] The complex interplay of events resulting in global early brain injury (EBI) such as transient global cerebral ischaemia with diffusion hypoxia due to microthrombosis, Blood-Brain Barrier (BBB) dysfunction, ionic disequilibrium within neurons, and neuroinflammation outside the immediately affected vascular territories makes complete understanding of this phenomenon elusive. The occurrence of cerebral energy utilisation dysfunction, with normal or hyperaemic cerebral blood flow, introduces further difficulties in understanding pathobiology, indicating a possible non-ischaemic mechanism contributing to EBI. This non-ischaemic damage could be linked with widespread cortical spreading depolarisation or mitochondrial dysfunction, leading to aberrant cerebral energy metabolism. Despite these insights, the exact mechanisms of EBI remain uncertain; detailed studies and investigations continue to unfold the reasons for EBI.
#7 Subarachnoid hemorrhage pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Subarachnoid_hemorrhage_pathophysiology
Subarachnoid hemorrhage (SAH) is the result of the bleeding within the subarachnoid space, which is filled with cerebrospinal fluid. It is a bleeding which is accumulated between the arachnoid and pia mater and can spread into intraventricular space, brain parenchyma and subdural space. Excluding head trauma, sub arachnid hemorrhage mainly results from spontaneous rupture of a saccular aneurysm. […] The exact pathogenesis of nonaneurysmal SAH (NASAH) is not fully understood. It is though that the mechanism of the bleeding in this type of subarachnoid hemorrhage is diverse. […] Saccular aneurysms usually results from degenerative change in the vessel wall following hemodynamic stress (turbulent blood flow) which it may result in excessive tear and breakdown of the internal elastic lamina which it progress to lack of elastic lamina. It is also thought that inflammatory process is also play a role in pathogenesis of aneurysms.
#8 Subarachnoid Hemorrhage: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1164341-overview
Although hypertension has been identified as a risk factor for aneurysm formation, the data with respect to rupture are conflicting. However, certain hypertensive states, such as those induced by use of cocaine and other stimulants, clearly promote aneurysm growth and rupture earlier than would be predicted by the available data. […] When an aneurysm ruptures, blood extravasates under arterial pressure into the subarachnoid space and quickly spreads through the cerebrospinal fluid around the brain and spinal cord. Blood released under high pressure may directly cause damage to local tissues. Blood extravasation causes a global increase in intracranial pressure (ICP). Meningeal irritation occurs. […] Rupture of AVMs can result in both intracerebral hemorrhage and SAH. Currently, no explanation can be provided for the observation that small AVMs ( 2.5 cm) rupture more frequently than large AVMs (5 cm).
#9 Rethinking brain injury after subarachnoid hemorrhage | Critical Care | Full Text
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03342-2
Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) has an annual incidence of six cases per 100,000 persons, with a high incidence of long-term poor neurological outcome. Several complications may occur after the aneurysm rupture, such as global cerebral ischemia, re-bleeding, medical complications (i.e., infections, anemia and hyponatremia) and the occurrence of secondary brain injury. As such, poor outcome is strongly related to the occurrence of initial (i.e., early brain injury) or delayed events (i.e., delayed cerebral ischemia). […] EBI results primarily from extravasation of blood into the subarachnoid space and increased intracranial pressure (ICP), which result in reduced cerebral blood flow (CBF) and transient global cerebral ischemia. These processes could be further aggravated by cerebral vasoconstriction, disruption of the brain blood barrier (BBB), neuro-inflammation, early seizures or loss of CBF autoregulation, which will further contribute to increase ICP and brain ischemia.
#10 Diagnosis and management of subarachnoid haemorrhage | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46015-2
In the initial hours after aSAH, the above results in cytotoxic oedema (intraneuronal), progressing to vasogenic oedema (perivascular and extracellular oedema). Cerebral oedema is associated with further inflammation of nervous tissue, excitotoxicity, impaired cerebral autoregulation, microthrombosis, and oxidative stress. […] The emerging concept of immune-mediated cerebral damage after aSAH has been clearly defined in experimental and clinical conditions. These immune responses can be assessed using biomarkers like neuron-specific enolase, S100B, high sensitive-CRP, serum procalcitonin, glial fibrillary acid protein and ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1. These biomarkers, used in research and clinical settings, reflect inflammation, neuronal damage, and progression after SAH. […] Once blood enters the subarachnoid space, the neutrophil count increases globally, systemic interleukin 1 (IL-1) and IL-6 levels rise rapidly, whereas IL-10 levels decrease. Neuronal cell death ensues when the neuronal inflammatory processes trigger astrocytes and microglial cells (triggering EBI) in the face of cerebral metabolic distress. This is compounded by sympathetic nervous system activation, cerebral autoregulatory failure, inflammation, and platelet activation, leading to microthrombosis with cortical spreading depolarisation. These factors imply that aSAH could be a systemic inflammatory condition for which innovative therapies might be more impactful than current vasospasm/DCI interventions. Nonetheless, this notion remains under further investigation.
#11 Pathophysiology, Management, and Therapeutics in Subarachnoid Hemorrhage and Delayed Cerebral Ischemia: An Overview
https://www.mdpi.com/1873-149X/30/3/32
Following the initial disruption to CBF via aSAH, blood enters the subarachnoid space and deposits fibrin, fibrinogen, and red blood cells (RBCs). […] Interestingly, SAH can disrupt the glycocalyx, often associated with the upregulation of inflammatory cytokine production, reduced nitric oxide production, and neurovascular uncoupling. […] aSAH can trigger upregulation of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-alpha, IL-1, IL-6), which can in turn initiate cytokine-induced breakdown of the glycocalyx, leading to endothelium and adhesion molecule (i.e., VCAM, ICAM) dysfunction. […] Endothelial dysfunction in aSAH is characterized by the loss of NO production, unregulated coagulation (via coagulation cascade dysfunction), and enhanced permeability due to glycocalyx impairment. […] Our investigations revealed that the progressive loss of perfusion is closely linked to the disruption of ACE-2-dependent vasodilation and anticoagulation mechanisms.
#12 Pathophysiology, Management, and Therapeutics in Subarachnoid Hemorrhage and Delayed Cerebral Ischemia: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10536590/
aSAH can trigger upregulation of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-alpha, IL-1, IL-6), which can in turn initiate cytokine-induced breakdown of the glycocalyx, leading to endothelium and adhesion molecule (i.e., VCAM, ICAM) dysfunction. […] During SAH, glycocalyx degradation occurs from the increased expression of inflammatory markers (e.g., IL-1, IL-6, TNF-alpha), atrial natriuretic peptides, and vascular shear stress. Following disruption of the glycocalyx, endothelial NO production is disrupted, leading to vascular smooth muscle cell-mediated vasoconstriction. […] In our recent research, we discovered that ischemic stress to the cerebrum triggers a progressive, significant loss of perfusion, which occurs within the first 24 h, setting off a cascade of events that can have profound implications for patients outcomes. […] The consequences of reduced perfusion are devastating and may mediate injury in SAH, as has been found in ischemic stroke.
#13 Pathophysiology, Management, and Therapeutics in Subarachnoid Hemorrhage and Delayed Cerebral Ischemia: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10536590/
aSAH can lead to infiltration of neutrophils at the site of injury, along with systemic neutrophilia via enhanced IL-6. […] Neutrophil accumulation on endothelial membranes increases oxidative stress (via myeloperoxidase) and lipid peroxidation, resulting in endothelium damage. […] The glymphatic system facilitates transport and clearance of metabolic waste under normal physiologic conditions, while during SAH, the glymphatic system is involved in the clearance of neurotoxic solutes, pro-inflammatory cytokines, and erythrocytes. […] Following experimental ablation of meningeal lymphatics via the injection of Visudyne, there was a measurable decline in RBCs found in the cervical nymph nodes. […] A hallmark of SAH is BBB degradation in the form of endothelial and pericyte dysfunction. […] BBB leakage allows for plasma protein extravasation, such as albumin, activating astrocytes, which in turn disrupt the neurovascular coupling.
#14 Pathophysiology, Management, and Therapeutics in Subarachnoid Hemorrhage and Delayed Cerebral Ischemia: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10536590/
BBB breakdown following SAH disrupts the NVU, leading to neuronal hyperexcitability. […] Neuroinflammation occurring in the CNS decreases the seizure threshold due to rapid changes in glutamate and -aminobutyric acid (GABA) receptor phosphorylation and channelopathies. […] The neuroinflammatory response is caused by an increase in neuroinflammatory signaling agents, such as IL-6, PAF, T-cells, and macrophages. […] These cytokines and chemokines lead to increased cell death of the brains parenchyma. […] The link between cerebral vasospasm following the accumulation of blood degradation byproducts has been well established for several decades and was described by Toda and Ohta. […] The exact mechanism by which these substances induce CVS is still not well understood, although several features have been described.
#15 Pathophysiology, Management, and Therapeutics in Subarachnoid Hemorrhage and Delayed Cerebral Ischemia: An Overview
https://www.mdpi.com/1873-149X/30/3/32
The consequences of reduced perfusion are devastating and may mediate injury in SAH, as has been found in ischemic stroke. […] aSAH can lead to infiltration of neutrophils at the site of injury, along with systemic neutrophilia via enhanced IL-6. […] The glymphatic system facilitates transport and clearance of metabolic waste under normal physiologic conditions, while during SAH, the glymphatic system is involved in the clearance of neurotoxic solutes, pro-inflammatory cytokines, and erythrocytes. […] Following experimental ablation of meningeal lymphatics via the injection of Visudyne, there was a measurable decline in RBCs found in the cervical nymph nodes. […] Persistent malfunction of glymphatic and meningeal drainage was observed in an SAH mouse model by Pu et al. […] The exact mechanisms of CVS following SAH have been contested within the recent literature.
#16 The glymphatic system and subarachnoid hemorrhage: disruption and recovery
https://www.explorationpub.com/Journals/ent/Article/100423
They found evidence of severe glymphatic impairment after SAH and in the acute phase of ischemic stroke. […] In the SAH model, they observed occlusion of para-arterial influx routes that persisted after bilateral decompressive craniectomy, as well as the accumulation of fibrin/fibrinogen in PVSs causing diminished waste clearance. […] Following SAH, blood components can enter the PVS and result in coagulation and macrophage chemotaxis, both of which impair liquid exchange. […] Elevated CSF proinflammatory monocytes and T-cells are found early on in SAH patients in association with elevated proinflammatory cytokines. […] Disruption of glymphatic flow is thought to lead to the accumulation of both cells and cytokines, potentiating further disruption. […] Following brain damage, such as SAH or cerebral ischemia, there is a distinct redistribution of AQP4 away from the endfeet, that has been tied to a transcriptional change in astrocyte expression of AQP4 isoforms.
#17 Subarachnoid Hemorrhage, Vasospasm, and Delayed Cerebral Ischemia
https://practicalneurology.com/diseases-diagnoses/stroke/subarachnoid-hemorrhage-vasospasm-and-delayed-cerebral-ischemia/30142/
Subarachnoid hemorrhage (SAH) represents a detrimental cerebrovascular disease with high mortality and morbidity. Direct bleeding effects are the most common underlying cause of mortality, and death, in most cases, occurs within 2 days of an initial event. […] During the past decade, mortality from SAH has declined by approximately 1% per year. […] In this new era, the secondary consequences of SAH – vasospasm and delayed cerebral infarction (DCI) – represent important causes of disability and death. […] Cerebral vasospasm – the narrowing of the cerebral arteries after SAH – is a common complication that occurs in up to 70% of patients and can be seen with radiographic and ultrasound imaging. […] Vasospasm is triggered by the breakdown of blood products accumulating in the subarachnoid and perivascular spaces. Oxyhemoglobin in particular, is thought to play a key role through multiple actions, including direct vasoconstriction, release of arachidonic metabolites and endothelin from the arterial wall, inhibition of endothelium-dependent vasodilation through nitric oxide scavenging, damage to perivascular nerves, and promotion of free radical reactions.
#18 Subarachnoid Hemorrhage, Vasospasm, and Delayed Cerebral Ischemia
https://practicalneurology.com/articles/2019-jan/subarachnoid-hemorrhage-vasospasm-and-delayed-cerebral-ischemia
Subarachnoid hemorrhage (SAH) represents a detrimental cerebrovascular disease with high mortality and morbidity. Direct bleeding effects are the most common underlying cause of mortality, and death, in most cases, occurs within 2 days of an initial event. […] During the past decade, mortality from SAH has declined by approximately 1% per year. […] In this new era, the secondary consequences of SAH – vasospasm and delayed cerebral infarction (DCI) – represent important causes of disability and death. […] Cerebral vasospasm – the narrowing of the cerebral arteries after SAH – is a common complication that occurs in up to 70% of patients and can be seen with radiographic and ultrasound imaging. […] Vasospasm is triggered by the breakdown of blood products accumulating in the subarachnoid and perivascular spaces. Oxyhemoglobin in particular, is thought to play a key role through multiple actions, including direct vasoconstriction, release of arachidonic metabolites and endothelin from the arterial wall, inhibition of endothelium-dependent vasodilation through nitric oxide scavenging, damage to perivascular nerves, and promotion of free radical reactions.
#19 Cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org
https://radiopaedia.org/articles/cerebral-vasospasm-following-subarachnoid-haemorrhage?lang=us
Cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage is a major complication of subarachnoid hemorrhage (SAH). It usually occurs after a few days from the onset of hemorrhage and peaks in severity on days 4-7. […] After decades of research, the exact mechanism(s) responsible remains elusive although a number of candidate agents are demonstrated to play a role. These include: nitrous oxide (NO), endothelin (ET) 1, oxyhemoglobin (oxyHb), thrombin, serotonin (5-HT), thromboxane A2 (TXA2), norepinephrine (NA), sphingosine-1-phosphate. […] Most likely the 'true’ pathway involves multiple agents interacting with each other, both biochemically and via changes in gene expression, accounting for the delay of onset. Oxyhemoglobin, highest in concentration in arterial blood, appears to simultaneously up-regulate the expression of endothelin 1 (ET-1) and reduce the efficacy of NO. This results in alteration of normal vascular tone, resulting in narrowing of the large vessels. […] The degree of vasospasm is difficult to predict but correlates with the original Fisher scale and more accurately with the modified Fisher scale. Hence, its likelihood and severity are associated with the amount of blood.
#20 Pathophysiology, Management, and Therapeutics in Subarachnoid Hemorrhage and Delayed Cerebral Ischemia: An Overview
https://www.mdpi.com/1873-149X/30/3/32
The link between cerebral vasospasm following the accumulation of blood degradation byproducts has been well established for several decades and was described by Toda and Ohta. […] The mechanisms by which this outcome occurs is through the modification of normal expression of eicosanoids; oxyhemoglobin will increase the production of PGE2 and decrease PGI2 levels. […] The exact molecular mechanisms by which oxyhemoglobin exacerbates DCI are currently unknown, but ongoing clinical trials have shown the benefits of curbing its presence.
#21 Subarachnoid Hemorrhage, Vasospasm, and Delayed Cerebral Ischemia
https://practicalneurology.com/diseases-diagnoses/stroke/subarachnoid-hemorrhage-vasospasm-and-delayed-cerebral-ischemia/30142/
Vasospasm can result in DCI, which refers to a new focal neurologic deficit or a persistent (1 hour) decline in the patients Glasgow Coma Scale (GCS) score by 2 or more points according to a recent consensus definition. […] Although DCI is highly correlated with vasospasm, there may be other contributors including microcirculatory constriction, microthrombosis, cortical spreading depression, and delayed cellular apoptosis. […] Vasospasm and DCI contribute substantially to mortality and morbidity of patients who experienced SAH. […] Because vasospasm is a more complex pathophysiologic process than previously understood, more research regarding multimodal approaches and new therapeutic targets is needed.
#22 Subarachnoid Hemorrhage, Vasospasm, and Delayed Cerebral Ischemia
https://practicalneurology.com/articles/2019-jan/subarachnoid-hemorrhage-vasospasm-and-delayed-cerebral-ischemia
Vasospasm can result in DCI, which refers to a new focal neurologic deficit or a persistent (1 hour) decline in the patients Glasgow Coma Scale (GCS) score by 2 or more points according to a recent consensus definition. […] Vasospasm and DCI are 2 distinct processes. Vasospasm is an angiographic phenomenon that may or may not manifest clinically and is predictive of DCI. Not all patients with vasospasm, however, develop DCI, which is the clinical (or neuroimaging) manifestation of delayed ischemia. Although DCI is highly correlated with vasospasm, there may be other contributors including microcirculatory constriction, microthrombosis, cortical spreading depression, and delayed cellular apoptosis. […] Vasospasm and DCI contribute substantially to mortality and morbidity of patients who experienced SAH. […] Because vasospasm is a more complex pathophysiologic process than previously understood, more research regarding multimodal approaches and new therapeutic targets is needed.
#23 Diagnosis and management of subarachnoid haemorrhage | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46015-2
DCI usually occurs after three days and is seen for up to 21 days; it is caused by vasospasm, enhanced apoptosis, BBB breakdown, microthrombosis with microcirculatory dysfunction and CSD. DCI was believed to be mainly associated with the narrowing of cerebral arteries beginning days after aSAH, defined as cerebral vasospasm. The CONSCIOUS trial suggested that vasospasm prevention does not reduce all-cause mortality or DCI. DCI have a multifactorial aetiology related to EBI, arteriolar constriction and thrombosis, cortical spreading ischaemia, and angiographic vasospasm. Over time, the extravasated blood modulates some core factors, such as EBI, resulting in DCI. Overall, the inability of cerebral perfusion to match metabolic demands leads to DCI. […] After haemorrhage, free haemoglobin toxicity with transient global ischaemia drives vasoconstriction and neuronal dysfunction. Nitric oxide pathway modulation is a crucial feature of DCI due to decreased production and increased scavenging, linking vascular dysfunction to inflammation and cortical spreading ischaemia. Usually, autoregulatory microvascular dilatation is mediated by astrocyte-derived vasoactive molecules. In aSAH, these mechanisms are inverted, causing vasoconstriction, leading to local hypoperfusion, blood rerouting, and hyperperfusion. These ischaemic and non-ischaemic injuries warrant novel neurotherapies to reduce aSAH-related mortality and morbidity.
#24 The Pathogenesis of Hydrocephalus Following Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage
https://www.mdpi.com/1422-0067/22/9/5050
Hydrocephalus is a common complication of aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) and reportedly contributes to poor neurological outcomes. […] Various mechanisms have been implicated for the development of chronic hydrocephalus following aSAH, including alterations in cerebral spinal fluid (CSF) dynamics, obstruction of the arachnoid granulations by blood products, and adhesions within the ventricular system. […] Regarding molecular mechanisms that cause chronic hydrocephalus following aSAH, we carried out an extensive review of animal studies and clinical trials about the transforming growth factor-Î²/SMAD signaling pathway, upregulation of tenascin-C, inflammation-dependent hypersecretion of CSF, systemic inflammatory response syndrome, and immune dysregulation. […] Following aSAH, evidence suggests that extensive fibrosis in the subarachnoid space may be an important cause of chronic hydrocephalus development.
#25
https://journals.lww.com/neur/fulltext/2021/69002/subarachnoid_hemorrhage_and_hydrocephalus.27.aspx
Hydrocephalus after SAH is usually a combination of both communicating and noncommunicating types. […] One of the hypotheses explains that the type of hydrocephalus may be a function of the site of hemorrhage and not of the temporal breakdown of blood in the subarachnoid space. This may explain why ruptured posterior circulation aneurysms are associated with higher rates of hydrocephalus as compared with ruptured anterior circulation aneurysms. Posterior circulation aneurysmal rupture may be more likely to cause impaired CSF egress from the fourth ventricle and so produces an obstructive pattern of hydrocephalus. […] Blood in the intraventricular space causes not only blockage but also the overproduction of CSF. The ventricular wall also gets damaged by the blood products leading to ventriculomegaly. Blood in the basal cisterns causes blockage of the CSF pathway leading to obstruction.
#26
https://journals.lww.com/neur/fulltext/2021/69002/subarachnoid_hemorrhage_and_hydrocephalus.27.aspx
The other factor contributing to this pan ventriculomegaly is absorption defect. This occurs due to the fibrosis of the pacchionian arachnoid granules and leptomeninges following the insult with blood products. […] It has consistently been shown in innumerable studies that the elderly with subarachnoid hemorrhage are more prone to symptomatic hydrocephalus. This is probably because the subarachnoid blood can be held for a longer time in the cisterns due to slower CSF circulation and also there is more leptomeningeal fibrosis and decreased ventricular compliance. […] Besides these above-mentioned mechanisms of developing hydrocephalus, there could be problems with the microcirculation dynamics of CSF. Brain retraction and manipulation of small vessels during surgical clipping can disrupt the absorption of CSF by small vessels.
#27 The Pathogenesis of Hydrocephalus Following Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage
https://www.mdpi.com/1422-0067/22/9/5050
A rapid inflammatory cell response occurs in the leptomeninges following aSAH, with polymorphonuclear cells dominating during the first 24 h and mononuclear cells thereafter. […] These inflammatory cells secrete cytokines that trigger a fibroproliferative reaction by acting as mitogens and chemoattractants for fibroblasts. […] Reportedly, inflammatory cytokines and growth factors such as tumor necrosis factor (TNF)-Î±, interleukin (IL)-1, IL-6, platelet-derived growth factor (PDGF), and transforming growth factor (TGF)-Î² are upregulated in the acute stage of aSAH. […] TGF-Î²1 levels have been reported to be higher in the CSF following aSAH, especially in patients with hydrocephalus, which implies its role in the pathogenesis of subarachnoid fibrosis and chronic hydrocephalus following aSAH.
#28
https://journals.lww.com/neur/fulltext/2021/69002/subarachnoid_hemorrhage_and_hydrocephalus.27.aspx
Low serum iron level is also proposed to be a cause of hydrocephalus by Zhang et al.; Lysed erythrocyte-induced CSF iron overload contributes to ependymal cell death and loss of cilia. This leads to inflammation, defective CSF dynamics, and aggravates posthemorrhagic hydrocephalus as seen in animal models. […] High levels of circulating cytokines, such as transforming growth factor-b1/b2, interleukin (IL)-1, IL-6, and tumor necrosis factor alpha (TNF-) were all detected in acute hydrocephalus following aSAH. […] The CSF levels of ferritin in patients with SAH were more than 200 times higher than in control patients in a study by Suzuki et al. They found that ferritin levels were high on Days 3 and 4 after ictus, and it contributed to chronic hydrocephalus.
#29
https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2023/02000/the_mechanism_and_relevant_mediators_associated.2.aspx
Several molecules and/or pathways, such as the phosphatidylinositol-3-kinase/AKT signaling pathway, Mas/PKA/CREB/UCP-2 pathway and p53, are activated after SAH, which may cause blood-brain barrier (BBB) dysfunction and neuronal apoptosis. […] Mitochondrial dysfunction is a common cause of neuronal apoptosis in SAH, and it is considered to be a crucial therapeutic target for early brain injury after SAH. […] The activation of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) has been reported to markedly preserve mitochondrial function via PKC phosphorylation, which has been shown to provide marked protection against apoptosis in the setting of cardiac and cerebral ischemia/reperfusion injury. […] The three apoptotic pathways are named IRE1/c-Jun N-terminal kinase (JNK), PERK/eukaryotic promoter-2 (eIF2)-CHOP, and ATF6-CHOP.
#30
https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2023/02000/the_mechanism_and_relevant_mediators_associated.2.aspx
The unfolded protein response (UPR) is an important self-protection mechanism of cells against endoplasmic reticulum stress (ERS). […] The persistence of the UPR indicated that ERS was not relieved, and homeostasis was not restored. […] One of the main pathophysiological mechanisms contributing to early brain injury development is the activation of the apoptotic pathway, and antiapoptotic treatments are effective therapeutic strategies against early brain injury. […] Apoptosis is considered to be one of the most critical factors that may be connected with delayed neurological deterioration and poor long-term prognosis.
#31 Investigation of molecular regulation mechanism under the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage
https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/biol-2021-0138/html
PPI network for SAH-related DEGs showed that TNF, MMP9, and TLR4 were hub genes. […] Thus, decreasing TNF expression may have the potential to inhibit SAH. […] Our present results also confirmed that TLR4 was up-expressed in SAH. […] The results of ROC curves investigated that these RNAs (such as JMJD1C-AS1, LINC01144, hsa-miR-510, TLR4, ADRB2, TGFBR3, and so on) were potential biomarkers for predicting SAH. […] These findings of the present study contributed to understanding the molecular mechanism of SAH deeply and also provided the potential biomarkers for the screening and prevention of SAH.
#31 Investigation of molecular regulation mechanism under the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage
https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/biol-2021-0138/html
This study aimed to investigate the molecular mechanism under the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage (SAH) and identify the potential biomarkers for predicting the risk of SAH. […] Therefore, an in-depth understanding of the molecular mechanism of SAH is necessary for the treatment of SAH. […] For these two purposes, this study was designed to investigate the molecular mechanism under the pathophysiology of SAH and to identify potential biomarkers that could predict the risk of SAH. […] Increasing studies have revealed that IA is closely related to the inflammatory response. […] Moreover, inflammation and immune response have also been found to potentially contribute to the formation of IA. […] The potential of TNF- inhibitors has been reported to impact the pathogenesis of aneurismal SAH, and the TNF- signaling pathway has been found to play an important role in the pathogenesis of SAH.
#32 Investigation of molecular regulation mechanism under the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage
https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.1515/biol-2021-0138/html?srsltid=AfmBOop0mlky7sUbXNGsDeFQtB7yPJVK5lxzYk8Wrhynicc4KrDS6Hip
PPI network for SAH-related DEGs showed that TNF, MMP9, and TLR4 were hub genes. […] Thus, decreasing TNF expression may have the potential to inhibit SAH. […] In addition, TLR4 is a key player in the regulation of inflammation, and it has been found to be correlated with poor prognosis in SAH. […] Our present results also confirmed that TLR4 was up-expressed in SAH. […] We identified 38 optimal characteristic RNAs signatures from the RNAs in these networks, which were used to construct the SVM classifier. […] The results of ROC curves investigated that these RNAs (such as JMJD1C-AS1, LINC01144, hsa-miR-510, TLR4, ADRB2, TGFBR3, and so on) were potential biomarkers for predicting SAH. […] These findings of the present study contributed to understanding the molecular mechanism of SAH deeply and also provided the potential biomarkers for the screening and prevention of SAH.
#32 Investigation of molecular regulation mechanism under the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage
https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.1515/biol-2021-0138/html?srsltid=AfmBOop0mlky7sUbXNGsDeFQtB7yPJVK5lxzYk8Wrhynicc4KrDS6Hip
This study aimed to investigate the molecular mechanism under the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage (SAH) and identify the potential biomarkers for predicting the risk of SAH. […] Therefore, an in-depth understanding of the molecular mechanism of SAH is necessary for the treatment of SAH. […] For these two purposes, this study was designed to investigate the molecular mechanism under the pathophysiology of SAH and to identify potential biomarkers that could predict the risk of SAH. […] These genes were enriched in the inflammatory response, cellular response to mechanical stimulus, TNF signaling pathway, and cancer-related pathways. […] The potential of TNF- inhibitors has been reported to impact the pathogenesis of aneurismal SAH, and the TNF- signaling pathway has been found to play an important role in the pathogenesis of SAH.
#33 Impact of premorbid hypertension and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors on the severity of aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a multicentre study | Stroke and Vascular Neurology
https://svn.bmj.com/content/10/2/e003052
Uncontrolled hypertension markedly elevates the risk of adverse clinical outcomes following an aSAH. […] The preadmission utilisation of RAAS inhibitors demonstrates a noteworthy association with a favourable clinical outcome after aSAH. […] The pathogenesis of intracranial aneurysm development centres around haemodynamic-mediated vascular endothelial dysfunction and subsequent inflammatory cascades within the vascular wall. […] Various explanations elucidate the pathogenic mechanisms through which hypertension augments clinical severity after aSAH. Notably, the pressure-induced tension, arising from the heightened haemodynamic stresses in hypertension, likely exceeds the strength of the aneurysmal wall. […] Elevated stress levels may result in a greater volume of aneurysmal bleeding following an aneurysm rupture.
#34 Impact of premorbid hypertension and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors on the severity of aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a multicentre study | Stroke and Vascular Neurology
https://svn.bmj.com/content/10/2/e003052
Premorbid hypertension has been identified as a significant factor associated with a twofold increase in the incidence of aneurysm rebleeding. […] The reduction in blood pressure commonly serves to stabilise haemodynamic stress within the vessel and mitigate inflammation in the aneurysmal wall. […] To mitigate the severity of aSAH, it is recommended to intensify efforts towards normalising blood pressure for patients with hypertension with intracranial aneurysms. […] The preadmission use of RAAS inhibitors is significantly linked to a diminished risk of unfavourable clinical grading scales in patients with hypertension with aSAH. […] Several explanations underpin our findings. First, RAAS inhibitors have the potential to curtail both local and systemic inflammatory responses, consequently contributing to the mitigation of aSAH severity. […] The diminished risk of adverse clinical outcomes following aSAH in the context of RAAS inhibitors does not stem from blood pressure reduction.
#35 Traumatic subarachnoid hemorrhage | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org
https://radiopaedia.org/articles/traumatic-subarachnoid-haemorrhage-1?lang=us
Traumatic subarachnoid hemorrhage is more commonly seen in the cerebral sulci (i.e. convexal subarachnoid hemorrhage) than in the Sylvian fissure and basal CSF cisterns. […] The exact mechanism of tSAH remains uncertain although it is clear that a number of etiologies exist and these will determine, at least to a degree, the distribution of blood. Causes of tSAH include direct extravasation of blood from an adjacent cerebral contusion, arterial dissection, direct damage to small veins or arteries, and sudden increase in intravascular pressures leading to rupture.
#36 Traumatic subarachnoid hemorrhage: a scoping review | medRxiv
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.10.21249416v1.full-text
Sixty-nine million people suffer from traumatic brain injury (TBI) each year, and TBI is the most common cause of subarachnoid hemorrhage (SAH). […] Traumatic SAH (tSAH) has been described as an adverse prognostic factor leading to progressive neurological deterioration and increased morbidity and mortality. […] Although it is necessary to understand this conditions pathophysiology more fully, some theories have been described in animal studies that could largely explain the clinical course of TSAH. These theories are principally concerned with the phenomenon of traumatic vasoconstriction, which contributes to secondary ischemic damage and has a variable incidence range of 19-68%. […] TSAH has been described as an adverse prognostic factor leading to progressive neurological deterioration and increased morbidity and mortality. This is due to its related events of vasospasm, dyselectrolytemia, pituitary dysfunction, hypoxia, intracranial hypertension, and hydrocephalus.
#37 Traumatic Intracranial Subarachnoid Hemorrhage
https://mobile.fpnotebook.com/Neuro/CV/TrmtcIntrcrnlSbrchndHmrhg.htm
Trauma is the most common cause of Subarachnoid Hemorrhage. […] Results from disrupted subarachnoid vessels with Hemorrhage into the subarachnoid space. […] Cerebral Vasoconstriction is much less likely in Traumatic SAH (contrast with Aneurysmal SAH). […] Isolated Traumatic Subarachnoid Hemorrhage has a better prognosis. […] Prognosis is worse when other CNS structures are also injured. […] Hydrocephalus is the most common complication of Traumatic Subarachnoid Hemorrhage. […] Occurs when blood redistributes through the subarachnoid space. […] Post-Traumatic Cerebral vasospasm is less common and typically less severe than in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. […] Most serious direct complication of Subarachnoid Hemorrhage is associated with cerebral ischemia and, in 50%, Cerebral Infarction.
#38 Traumatic Intracranial Subarachnoid Hemorrhage
https://fpnotebook.com/Neuro/CV/TrmtcIntrcrnlSbrchndHmrhg.htm
Trauma is the most common cause of Subarachnoid Hemorrhage. […] Results from disrupted subarachnoid vessels with Hemorrhage into the subarachnoid space. […] Hemorrhage into the cerebrospinal fluid (CSF). […] Cerebral Vasoconstriction is much less likely in Traumatic SAH (contrast with Aneurysmal SAH). […] Hydrocephalus is the most common complication of Traumatic Subarachnoid Hemorrhage. […] Occurs when blood redistributes through the subarachnoid space. […] Post-Traumatic Cerebral vasospasm is less common and typically less severe than in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. […] Most serious direct complication of Subarachnoid Hemorrhage is associated with cerebral ischemia and, in 50%, Cerebral Infarction. […] Risk of increased morbidity and mortality is increased with more Severe Head Trauma. […] Typical onset is 48 hours (up to 2 weeks) after injury. […] Calcium Channel Blocker efficacy is lower in Traumatic Subarachnoid Hemorrhage.
#39 Traumatic Intracranial Subarachnoid Hemorrhage
https://mobile.fpnotebook.com/Neuro/CV/TrmtcIntrcrnlSbrchndHmrhg.htm
Risk of increased morbidity and mortality is present. […] Increased risk with more Severe Head Trauma. […] Typical onset is 48 hours (up to 2 weeks) after injury. […] Calcium Channel Blockers (e.g. Nimodipine) are often used in Aneurysmal SAH related Cerebral vasospasm. […] However, Calcium Channel Blocker efficacy is lower in Traumatic Subarachnoid Hemorrhage.