Hipospadia – Patofizjologia i mechanizm

Hipospadia
Patofizjologia i mechanizm

Hipospadia to wrodzona wada anatomiczna męskich zewnętrznych narządów płciowych, charakteryzująca się nieprawidłowym umiejscowieniem ujścia cewki moczowej na stronie brzusznej prącia, od żołędzi do krocza, często z towarzyszącym skrzywieniem prącia (chordee). Patogeneza obejmuje niepełne zamknięcie fałdów cewkowych w okresie embriogenezy (5-16 tydzień ciąży), z udziałem zaburzeń genetycznych (m.in. mutacje w genach AR, SRD5A2, MAMLD1) oraz hormonalnych (niedobór androgenów, niewrażliwość na androgeny, defekt 5α-reduktazy). Diagnostyka obejmuje ocenę hormonalną (LH, FSH, AMH, testosteron, DHT, test stymulacji hCG) oraz badania molekularne (kariotypowanie, FISH, CGH, sekwencjonowanie DNA, WES, GWAS). Czynniki środowiskowe, takie jak ekspozycja na dysruptory endokrynologiczne (bisfenol, ftalany, pestycydy) oraz zaburzenia łożyskowe (np. nadciśnienie ciążowe) również zwiększają ryzyko hipospadii, co wskazuje na wieloczynnikową etiologię choroby.

Patogeneza hipospadii

Rozwój embriologiczny a hipospadia
Mechanizmy molekularne i genetyczne
Wpływ hormonalny na rozwój hipospadii
Hipoteza dezorganizacji
Czynniki środowiskowe i epigenetyczne
Niewystarczalność łożyska

Etiologia hipospadii – przegląd

Diagnostyka molekularna hipospadii
Prognoza i leczenie
Kolejne rozdziały

Patogeneza hipospadii

Hipospadia to wrodzona wada anatomiczna zewnętrznych narządów płciowych męskich, charakteryzująca się nieprawidłowym rozwojem fałdów cewkowych oraz brzusznej części napletka, powodująca nieprawidłowe umiejscowienie ujścia cewki moczowej. Przy hipospadii zewnętrzne ujście cewki moczowej może znajdować się w różnych miejscach po stronie brzusznej prącia, od żołędzi do krocza, a wada może być dodatkowo związana ze skrzywieniem prącia (tzw. chordee) oraz innymi towarzyszącymi wadami układu moczowo-płciowego.¹²

Rozwój embriologiczny a hipospadia

Głównym wydarzeniem patofizjologicznym prowadzącym do rozwoju hipospadii jest nieprawidłowe lub częściowe zamknięcie cewki moczowej w pierwszych tygodniach rozwoju embrionalnego. Rozwój zewnętrznych narządów płciowych przebiega w dwóch fazach. Pierwsza faza, przypadająca między piątym a ósmym tygodniem ciąży, charakteryzuje się tworzeniem pierwotnych narządów płciowych bez stymulacji hormonalnej. W tym okresie fałdy kloakalne powstają z komórek mezodermalnych ułożonych bocznie do błony kloakalnej. Fałdy te łączą się do przodu, tworząc strukturę zwaną guzkiem płciowym (genital tubercle, GT), a z tyłu dzielą się na fałdy moczowo-płciowe otaczające zatokę moczowo-płciową i fałdy odbytnicze.¹²

Według klasycznej teorii fałdy cewkowe łączą się w linii środkowej od podstawy do czubka, tworząc rurkowatą cewkę moczową prącia i szew pośrodkowy moszny. To odpowiada za tylną i środkową część cewki moczowej. Uważa się, że przednia lub żołędziowa część cewki moczowej rozwija się w kierunku proksymalnym, z rdzeniem ektodermalnym tworzącym się na czubku żołędzi prącia, który następnie kanalizuje się, łącząc z bardziej proksymalną częścią cewki moczowej na poziomie korony.¹

W 2000 roku Baskin zaproponował modyfikację tej teorii, według której fałdy cewkowe łączą się, tworząc szew nabłonkowy, który następnie przekształca się w mezenchymę i kanalizuje poprzez apoptozę lub zaprogramowaną resorpcję komórek.¹

Napletek normalnie tworzy się jako grzbiet skóry od korony, który rośnie obwodowo, łącząc się z żołędzią. Niepowodzenie fuzji fałdów cewkowych w hipospadii utrudnia ten proces, co prowadzi do powstania napletka tylko po stronie grzbietowej prącia (tzw. „kaptur grzbietowy”).¹

Mechanizmy molekularne i genetyczne

Guzek płciowy ma trzy warstwy komórek: boczną płytkę mezodermę, powierzchniową ektodermę oraz endodermalny nabłonek cewkowy. Ten ostatni jest głównym centrum sygnalizacyjnym dla rozwoju, różnicowania i wzrostu guzka płciowego. Wszelkie zakłócenia genetyczne lub zmiany w szlakach sygnałowych podczas rozwoju zewnętrznych narządów płciowych męskich i wzrostu cewki moczowej mogą prowadzić do różnych wad, w tym hipospadii, skrzywienia prącia lub nieprawidłowego tworzenia napletka.¹²

Hipospadia jest uważana za chorobę poligenową, na co wskazują badania historii rodzinnej i badania bliźniąt. Ryzyko hipospadii u braci pacjentów z tą wadą wynosi około 10-14%. Oprócz znanych defektów enzymatycznych, większość genów zaangażowanych w etiologię hipospadii pozostaje nieznana.¹

Badania wykazały, że występowanie hipospadii w rodzinie obserwuje się w około 7% przypadków, gdzie dotknięci są krewni pierwszego, drugiego lub trzeciego stopnia. Pozytywny wywiad rodzinny w kierunku hipospadii odnotowano prawie u jednej czwartej chłopców z tą wadą. Obecność hipospadii u ojca stwierdzono u około 31% dotkniętych chłopców.¹

Różne geny zostały zidentyfikowane jako związane z hipospadią, w tym geny receptora androgenowego, geny determinujące płeć i geny 5α-reduktazy. Badania wykazały, że geny związane z rozwojem prącia (takie jak HOX, FGF, Shh), geny determinujące jądra (takie jak WT1, SRY), receptor hormonu luteinizującego i receptor androgenowy, a także SF1, BMP4, BMP7, AR, HSD3B2, SRD5A2, ATF3, MAMLD1, MID1 i BNC2 – ponad 20 genów jest powiązanych z formowaniem się hipospadii.¹

Ostatnio odkryto nowy gen kandydujący do hipospadii, nazwany MAMLD1, który jest zaangażowany w normalną produkcję testosteronu podczas rozwoju płodowego. Gen MAMLD1 jest przykładem ekspresji genotyp-fenotyp w określonym czasie podczas embriogenezy i znaczenia ilości ekspresji wyrażonej w ilości produkcji testosteronu jako mechanizmu korelacji nieprawidłowego rozwoju cewki moczowej. Być może ta ilościowa zależność ekspresji wyjaśnia, dlaczego osoby z mutacją mają różne stopnie hipospadii.¹

Wpływ hormonalny na rozwój hipospadii

Normalny rozwój prącia i cewki moczowej męskiej zależy od stymulacji androgenowej. U płodu męskiego rozwój prącia obejmuje niezależne od androgenów zdarzenia morfologiczne, podobne do tych obserwowanych w rozwoju zewnętrznych narządów płciowych żeńskich, oraz zdarzenia zależne od androgenów, które różnicują rozwijający się prącie od łechtaczki.¹²

Hipospadia jest powszechnie obserwowana u mężczyzn ze zmniejszonym poziomem androgenów lub z receptorami o zmniejszonej wrażliwości na androgeny. Testosteron prenatalny, przekształcany w skórze narządów płciowych w dihydrotestosteron, powoduje migrację fibroblastów skóry, aby całkowicie zamknąć rowek cewkowy u płodów męskich, normalnie prowadząc do zamkniętej cewki moczowej prącia do drugiego trymestru ciąży. Uważa się, że niewystarczający efekt androgenów prenatalnych jest zaangażowany w wielu przypadkach, co czyni hipospadię bardzo łagodną formą interseksualizmu (niedostatecznej wirylizacji genetycznego mężczyzny).¹¹

Ważnym czynnikiem w hipospadii jest wpływ hormonalny. Większość przypadków hipospadii to schorzenia izolowane, choć współwystępować mogą wnętrostwo jedno- lub obustronne oraz mikropenis. Te współchorobowości wskazują na brak efektów hormonalnych podczas rozwoju. Zarówno androgeny, jak i estrogeny odgrywają kluczową rolę w rozwoju narządów płciowych, a w przypadku zaburzenia równowagi można zaobserwować różne wrodzone wady prącia, w tym hipospadię, mikropenis i niejednoznaczne narządy płciowe.¹²

Niektóre dzieci z hipospadią mogą mieć problemy hormonalne, takie jak defekt produkcji testosteronu, niewrażliwość na androgeny lub niedobór 5-alfa reduktazy. Jeśli rozmiar prącia jest bardzo mały u donoszonego noworodka lub dziecko ma ciężką hipospadię, wykonuje się pełną baterię testów hormonalnych, składającą się z LH, FSH, AMH, testosteronu, a następnie podaje się 3 dawki hormonu hCG w celu stymulacji jądra.¹

W zależności od odpowiedzi hormonalnej możemy mieć do czynienia z:

Testosteron nie wzrasta: To oznacza defekt biosyntezy testosteronu. Można to rozwiązać, podając zewnętrzne zastrzyki testosteronu.¹
Testosteron wzrasta normalnie, ale DHT nie wzrasta, co potwierdza stosunek T/DHT: Sugeruje to defekty enzymu 5-alfa reduktazy. Takie dzieci będą wymagały żelu DHT, aby pomóc im osiągnąć normalny rozmiar prącia.¹
Zarówno testosteron, jak i DHT wzrastają normalnie: W takich przypadkach istnieje możliwość niewrażliwości na androgeny. Podaje się zastrzyki testosteronu, ale mogą one nie działać we wszystkich przypadkach.¹

Hipoteza dezorganizacji

Histologiczne przekroje płodów z hipospadią wykazały zdezorganizowane ułożenie ciała gąbczastego i brzusznej powięzi prącia. Normalna różnicowa migracja i proliferacja mezenchymy grzbietowej powoduje przejściowe skrzywienie. Niewystarczająca dystalna migracja i zdezorganizowany wzrost brzusznej mezenchymy prącia powoduje utrzymujące się skrzywienie. Zdezorganizowany wzrost i nieadekwatna degeneracja komórek ogonowych płytki cewkowej może wyjaśniać zmienną szerokość i głębokość płytki cewkowej. Zdezorganizowana degeneracja litej płytki nabłonkowej w regionie żołędzi wyjaśnia zmienny stopień rozszczepienia żołędzi.¹

Hipoteza dezorganizacji postuluje, że hipospadia i pokrewne anomalie są prawdopodobnie spowodowane zdezorganizowanym wzrostem i migracją brzusznej mezenchymy prącia. Powoduje to zdezorganizowany wzrost cewki moczowej, ciała gąbczastego i struktur powięziowych po brzusznej stronie prącia.¹

Inną teorią jest hipoteza, że proksymalna hipospadia jest spowodowana martwicą niedokrwienną dalszej części słabo unaczynionej części ciała gąbczastego. Obecność włókien mięśni gładkich w tkance włóknistej, nieprawidłowo obecnych po brzusznej stronie prącia, u pacjentów leczonych z powodu proksymalnej hipospadii z towarzyszącym skrzywieniem, sugeruje, że proksymalna forma hipospadii jest spowodowana martwicą niedokrwienną dalszej części ciała gąbczastego.¹²

Czynniki środowiskowe i epigenetyczne

Badania sugerują, że narażenie in-utero na estrogeny znajdujące się w pestycydach stosowanych w owocach i warzywach, a także w wyściółkach z tworzyw sztucznych, może mieć działanie antyandrogenowe. Rosnąca częstość występowania hipospadii w krajach uprzemysłowionych przemawia za toksynami środowiskowymi, które zwiększają ryzyko hipospadii i innych chorób (niepłodność męska, wnętrostwo, przedwczesne porody, nowotwory jąder). Liczne substancje (dysruptory endokrynologiczne) w tworzywach sztucznych i pestycydach są omawiane jako substancje przyczynowe.¹²

Do substancji najczęściej oskarżanych o wywoływanie hipospadii należą bisfenol, rozpuszczalniki nieorganiczne, związki alkilofenolowe, ftalany, benzofenony, parabeny, siloksany, pestycydy lub herbicydy, dietylostilbestrol, kadm, DDT, winklozolina (fungicyd), rozpuszczalniki naftowe i SO2.¹

Istnieje hipoteza dwóch uderzeń dotycząca rozwoju hipospadii, w której narażenie środowiskowe na dysruptory endokrynologiczne może potęgować skutki genetycznej predyspozycji do hipospadii. Niektóre zidentyfikowane ekspozycje, które mogą zwiększać ryzyko hipospadii, obejmują przyjmowanie progestagenów związanych z ciążą przez matkę, polibromowane difenyloetery (opóźniacze palenia), palenie papierosów przez matkę, stosowanie leków na receptę przez ojca, narażenie matki na dietylostilbestrol, suplementację żelaza przez matkę i narażenie ojca na pestycydy.¹

Obserwacje sugerują potencjalną rolę epigenetycznego dziedziczenia hipospadii i uważa się, że wpływy środowiskowe są teraz kluczowe. Ponieważ czynniki środowiskowe takie jak toksyny lub leki (dietylostilbestrol, DES) nie mogą bezpośrednio zmieniać sekwencji DNA, uważa się, że epigenetyka środowiskowa jest głównym zaangażowanym mechanizmem molekularnym.¹

Niewystarczalność łożyska

Badania wykazały, że hipospadia jest związana z powikłaniami ciąży pośredniczonymi przez łożysko (PMPC). Pacjenci z nadciśnieniem związanym z ciążą (HDP) mieli około 3,7-krotnie wyższy wskaźnik występowania hipospadii w porównaniu z ogólną częstością występowania. To odkrycie sugeruje, że dysfunkcja łożyska we wczesnej ciąży może być możliwym czynnikiem zaangażowanym w patogenezę hipospadii.¹²

Badania epidemiologiczne wykazały zwiększoną częstość występowania hipospadii u dzieci z małą masą ciała w stosunku do wieku ciążowego oraz u bliźniąt monozygotycznych. Ponadto ciężka hipospadia jest związana z nadciśnieniem u matki, małowodziem i przedwczesnym porodem, co sugeruje, że podstawowa niewystarczalność łożyska może być ważnym czynnikiem, możliwie poprzez niewystarczające dostarczanie hCG do płodu.¹

Hipoteza mówi, że niewystarczalność łożyska w pierwszym trymestrze może powodować nieadekwatne dostarczanie HCG do płodu, w wyniku czego produkcja testosteronu i DHT przez płód jest niewystarczająca do wywołania pełnej wirylizacji.¹

Czas jest krytyczny, ponieważ późniejsza niewydolność łożyska może powodować wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu (IUGR), ale nie hipospadię, ponieważ fuzja fałdów cewkowych jest zakończona do 16 tygodnia.¹

Etiologia hipospadii – przegląd

Dokładna etiologia hipospadii pozostaje w dużej mierze nieznana, ale uważa się, że obejmuje ona kombinację czynników genetycznych, endokrynologicznych i środowiskowych. Hipospadia jest powszechnie obserwowana u mężczyzn ze zmniejszonym poziomem androgenów lub z receptorami o zmniejszonej wrażliwości na androgeny.¹²

Zaproponowano wiele hipotez dotyczących etiologii hipospadii, w tym predyspozycje genetyczne, niewystarczającą stymulację hormonalną prenatalnie, czynniki matczyno-łożyskowe i wpływy środowiskowe. Wydaje się więc możliwe, że etiologia hipospadii jest wieloczynnikowa.¹

Grupowanie rodzinne jest obserwowane w hipospadii, z 7% przypadków mających dotkniętych krewnych pierwszego, drugiego lub trzeciego stopnia. Badania epidemiologiczne wykazały zwiększoną częstość występowania hipospadii u dzieci z małą masą ciała w stosunku do wieku ciążowego i u bliźniąt monozygotycznych.¹

Inne ważne hipotezy postulują, że niektóre zaburzenia rozrodcze u mężczyzn (wnętrostwo, hipospadia, niepłodność męska i nowotwór jądra) są powiązane i pochodzą z zaburzonego rozwoju jąder. Jest to znane jako zespół dysgenezji jąder.¹

Diagnostyka molekularna hipospadii

Ze względu na postępy w technologii istnieje wiele metod diagnostyki molekularnej, które mogą poszerzyć wiedzę o etiologii hipospadii. Pozwalają one również na ich wykorzystanie w codziennej praktyce do kompleksowego badania pacjentów.¹

Hipospadia może być syndromiczna lub niesyndromiczna. 10-30% przypadków przypisuje się znanym zespołom genetycznym. Zdecydowana większość ma idiopatyczne, wieloczynnikowe pochodzenie, z genetycznymi, hormonalnymi i środowiskowymi zaburzeniami. Do 30% hipospadii ma zidentyfikowane przyczyny molekularne.¹

Metody diagnostyki genetycznej hipospadii obejmują:

Kariotypowanie: Powinno być używane jako początkowe podejście diagnostyczne u każdego pacjenta z hipospadią syndromiczną lub niesyndromiczną.¹
Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH): Wykrywa sekwencje nukleotydów w komórkach lub tkankach.¹
Porównawcza hybrydyzacja genomowa (CGH): Pozwala na wykrywanie amplifikacji i delecji w najmniejszych regionach chromosomowych.¹
Sekwencjonowanie DNA (metoda Sangera) lub metoda terminacji łańcucha: Opiera się na wykorzystaniu polimerazy DNA do syntezy nici DNA, które mają określone zakończenie, generując fragmenty wszystkich możliwych rozmiarów, które można rozróżnić na podstawie rodzaju użytego oznakowania lub przez włączenie określonego terminatora.¹
Sekwencjonowanie całego eksomu (WES): Ta technika pozwoliła na identyfikację delecji w przypadkach dysgenezji gonad i zaburzeń rozwoju płci, które obejmują hipospadię jako jedną z ich manifestacji.¹
Badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS): Ta metoda diagnostyczna jest przydatna do identyfikacji loci, które mogą być etiologiczne.¹

Aby uzupełnić badanie pacjentów z tą patologią, zaleca się rozpoczęcie od kariotypowania jako początkowego podejścia diagnostycznego, niezbędnego u pacjentów z zaburzeniami rozwoju płci.¹

Prognoza i leczenie

Głównym celem leczenia hipospadii jest przywrócenie zarówno estetycznej, jak i funkcjonalnej normalności. Wskazania do korekcji hipospadii obejmują rozpryskiwanie strumienia moczu, niemożność oddawania moczu w pozycji stojącej, skrzywienie powodujące trudności podczas stosunku płciowego, problemy z rozmnażaniem spowodowane trudnościami z depozycją nasienia oraz zmniejszenie zadowolenia z wyglądu narządów płciowych.¹

Cele naprawy chirurgicznej u mężczyzn z hipospadią obejmują przywrócenie krzywizny prącia, aby zapewnić długie, proste pobudzenie, przedłużenie cewki moczowej, aby umożliwić prawidłowy przepływ moczu i nasienia przez żołądź, oraz rozwój estetycznie normalnego prącia.¹

W chirurgii hipospadii stosowanie przedoperacyjnej stymulacji androgenowej jest kontrowersyjne. Niektórzy chirurdzy sugerują suplementację testosteronem w celu zwiększenia proporcji anatomicznych. Przedoperacyjna stymulacja androgenowa w postaci dihydrotestosteronu (DHT), ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) lub testosteronu może być stosowana w celu poprawy rozmiaru żołędzi i prącia u chłopców w wieku przed dojrzewaniem.¹

Ponad 70% wszystkich pacjentów, którzy przeszli leczenie hipospadii, jest uznawanych za zadowolonych z efektu kosmetycznego. Ponad 80% mężczyzn z naprawioną hipospadią miało dobrą funkcję seksualną. Jednak osoby te często unikają inicjowania interakcji seksualnych i często obawiają się wyśmiania z powodu wyglądu narządów płciowych.¹

Objawy ze strony dolnych dróg moczowych były dwukrotnie częstsze u pacjentów, którzy przeszli korekcję hipospadii w porównaniu z grupą kontrolną.¹

Wyniki chirurgiczne są różne, ale wraz z poprawą techniki chirurgicznej i mikrochirurgii oczekuje się znacznego zwiększenia przyszłego rokowania.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Hypospadias – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482122/
Hypospadias is an anatomical congenital malformation of the male external genitalia. It is characterized by abnormal development of the urethral fold and the ventral foreskin of the penis that causes abnormal positioning of the urethral opening. In hypospadias, the external urethral meatus may present various degrees of malpositioning and may be found with associated penile curvature. Depending on the location of the defect, patients may have an additional genitourinary malformation. […] The exact etiology of hypospadias is unknown but is believed to include genetic, endocrine, and environmental factors. Inheritance is believed to be polygenic, and it has been noticed more often in males with a family history of hypospadias. Hypospadias is commonly seen in males with decreased androgens or with receptors that have decreased sensitivity to androgens. Recent studies also suggest that in-utero exposure to estrogens found in pesticides used in fruits and vegetables as well as in plastic linings can have an antiandrogenic activity.
#1 Hypospadias – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482122/
The main pathophysiological event for the development of hypospadias is the anomalous or partial urethral closure in the first weeks of embryonal development. External genitalia development occurs in two phases. The first phase, which happens between the fifth and eighth weeks of gestation, is characterized by the formation of the primordial genitalia in the absence of hormonal stimulation. In this phase, the cloacal folds are formed from mesodermal cells that are aligned laterally to the cloacal membrane. These folds fuse anteriorly and form the structure called genital tubercle (GT), and posteriorly they split into urogenital folds that surround the urogenital sinus and anal folds. The GT has three layers of cells: the lateral plate mesoderm, surface face ectoderm, and endodermal urethral epithelium. The latter is the main signaling center for the development, differentiation, and outgrowth of the GT. […] Any genetic disruption or alteration in the signaling pathways in the male external genital development and urethral growth may develop different malformation which includes hypospadias, chordee (abnormal curvature of the penis), or abnormal penile foreskin formation.
#1 Hypospadias: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/1015227-overview
Hypospadias is a congenital defect that is thought to occur during the embryologic development of the urethra, between 8 and 20 weeks’ gestation. […] The classic theory is that the urethral folds coalesce in the midline from base to tip, forming a tubularized penile urethra and median scrotal raphe. This accounts for the posterior and middle urethra. The anterior or glanular urethra is thought to develop in a proximal direction, with an ectodermal core forming at the tip of the glans penis, which canalizes to join with the more proximal urethra at the level of the corona. […] In 2000, Baskin proposed a modification of this theory in which the urethral folds fuse to form a seam of epithelium, which is then transformed into mesenchyme and subsequently canalizes by apoptosis or programmed cell resorption.
#1 Hypospadias: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/1015227-overview
The prepuce normally forms as a ridge of skin from the corona that grows circumferentially, fusing with the glans. Failure of fusion of the urethral folds in hypospadias impedes this process, and a dorsal hooded prepuce results. […] Ventral curvature of the penis, termed chordee, is often associated with hypospadias, especially in more severe forms. This is thought to result from a growth disparity between the normal dorsal tissue of the corporal bodies and the attenuated ventral urethra and associated tissues.
#1 Hypospadias: Causes, Diagnosis and Treatment
https://www.urology-textbook.com/hypospadias.html
An absolute (low concentration) or relative (decreased sensitivity of the target tissue) androgen deficiency is a significant cause of hypospadias development. Many enzyme deficiencies that cause hypospadias are known, such as 5-reductase deficiency or defects of the androgen receptor. In 1070% of severe proximal hypospadias, an enzyme deficiency or hormonal disease affecting the androgens can be found. […] Hypospadias is a polygenetic disease, this can be concluded from the family history and twin studies. The risk of hypospadias in brothers of index patients is about 1014%. In addition to the known enzyme defects, most genes involved in the etiology of hypospadias are still unknown. […] The increasing incidence in industrialized countries argues for environmental toxins, which increase the risk for hypospadias and other diseases (male infertility, cryptorchidism, premature births, testicular cancer). Numerous substances (endocrine disruptors) in plastics and pesticides are discussed as causal substances.
#1 Distal Hypospadias | Pediatric Urology Book
https://pediatricurologybook.com/book/chapters/05-31_distal-hypospadias/
The pathogenesis of hypospadias is likely due to disruption of androgen metabolism and response during gestation, as androgenic stimulation is responsible for key processes in penile development.6,7,8 These disruptions are likely multifactorial, originating from both genetic predisposition and environmental exposures.17 […] Supporting evidence for a genetic predisposition is through the family clustering reported in hypospadias, as about 7% of affected patients have an additional 1st, 2nd, or 3rd degree family member also affected, especially with the anterior or distal type.18 A family history positive for hypospadias was also reported for almost a quarter of boys with hypospadias.19 Paternal history of hypospadias was present in about 31% of affected boys.19 […] There is a two-hit hypothesis regarding the development of hypospadias, in which environmental exposure to endocrine disruptors may potentiate the effects of genetic predisposition to hypospadias.17 Some of the identified exposures that may increase risk of hypospadias include maternal pregnancy-related progestin intake, polybrominated diphenyl ethers (flame retardants), maternal smoking, paternal prescription drug use, maternal diethylstilbestrol exposure, maternal iron supplementation, and paternal exposure to pesticides.28,29,30 Of these, only maternal progestin intake, polybrominated diphenyl ethers, maternal smoking, and paternal prescription drug use have been shown to be statistically significant in studies.
#1 Update on Proximal Hypospadias Repair Techniques
https://www.longdom.org/open-access/update-on-proximal-hypospadias-repair-techniques-91476.html
In addition, androgen receptor abnormalities, genetic mutations, endocrine disorders, reduced expression of epidermal growth factor and the environment are also closely related to hypospadias. […] Current studies have found that proximal hypospadias tend to be a single-gene mutation disease, while the etiology of distal hypospadias is often accompanied by multiple gene mutations or multiple other factors. […] Hypospadias is associated with a variety of genetic mutations, including androgen receptor genes, sex-determining genes and 5-reductase genes. Studies showed that penile development-related genes (such as HOX, FGF, Shh), testis-determining genes (such as WT1, SRY), luteinizing hormone receptor and androgen receptor genes, as well as SF1, BMP4, BMP7, AR, HSD3B2, SRD5A2, ATF3, MAMLD1, MID1 and BNC2, more than 20 genes are associated with the formation of hypospadias.
#1 Is hypospadias a spectrum of different diseases? MAMLD1 gen: A new candidate gene for hypospadias | UrologÃa Colombiana
https://www.elsevier.es/es-revista-urologia-colombiana-398-articulo-is-hypospadias-spectrum-different-diseases-S0120789X15001094
Recently the large amount of molecular information has allowed new insight into the pathophysiology of hypospadias. Although the exact mechanisms are still elusive, it is clear the interaction between genotype and environment. […] The MAMLD1 gene is an example of the genotype-phenotype expression at a specific time during embryogenesis and the importance of the expression amount expressed in amount of testosterone production as a mechanism of abnormal development of the urethra correlation. Perhaps this quantitative dependence of expression explain why individuals with the mutation have different degrees of hypospadias.
#1 Hypospadias: Pathogenesis, diagnosis, and evaluation – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/hypospadias-pathogenesis-diagnosis-and-evaluation
Hypospadias is a congenital anomaly of the male urethra, foreskin, and penis that results in abnormal ventral placement of the urethral opening. The pathogenesis, diagnosis, and evaluation of hypospadias will be reviewed here. […] The external genitalia in the two sexes develop from common genital tubercle, swellings, and folds and are indistinguishable until seven to eight weeks gestation. […] At eight and nine weeks gestation, sexual differentiation begins, resulting in either male or female external genitalia. […] In the male fetus, penile development includes androgen-independent morphologic events, similar to those observed in the development of female external genitalia, and androgen-dependent events, which differentiate the developing penis from the clitoris.
#1 Hypospadias pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Hypospadias_pathophysiology
Most hypospadias are sporadic, without inheritance or family recurrence. For most cases, no cause can be identified though a number of hypotheses related to inadequate androgen effect, or environmental agents interfering with androgen effect, have been offered. […] Prenatal testosterone, converted in the genital skin to dihydrotestosterone, causes migration of skin fibroblasts to fully enclose the urethral groove in fetal males, normally resulting in an enclosed penile urethra by the second trimester of pregnancy. Failure of adequate prenatal androgen effect is therefore thought to be involved in many cases, making hypospadias a very mild form of intersex (undervirilization of a genetic male). […] In animals, several teratogenic drugs or chemicals can cause hypospadias by interfering with androgen action in the embryo.
#1 Hypospadias: A Comprehensive Review Including Its Embryology, Etiology and Surgical Techniques
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9428502/
Various malformations, including hypospadias, an abnormal curve of the penis, and improper penile foreskin generation, can be caused by genetic disruption or change of signaling pathways in male external genital and urethral development. […] Concerning the genesis of hypospadias, several explanations have been offered, including genetic susceptibility, insufficient prenatal hormone stimulation, maternal-placental variables, and environmental impacts. Thus, it is plausible that hypospadias has several causes. […] Another important factor in hypospadias is hormonal influence. Most hypospadias is solitary conditions, while uni-bilateral cryptorchidism and micropenis are related abnormalities. These co-morbidities indicate a lack of hormonal effects during development. Androgens and estrogens both play a crucial role in genital development, and in the event of an imbalance, a range of congenital penile malformations, including hypospadias, micropenis, and ambiguous genitalia, can be observed.
#1 Hypospadias and small penis size
https://www.hypospadiasfoundation.com/hypospadias-and-small-penis-size-diagnosis-and-treatment/
Hypospadias occurs when the tissue forming the urethra doesn’t fully close during fetal development. This results in the urethral opening appearing anywhere on the underside of the penis, from the glans (mildest form) to the scrotum (severest form). […] Hormones are the keys which go and bind to receptors which are the locks. Working together, the lock and key, lead to penis development. So, inadequate androgen action either due to […] Less production of testosterone […] Testosterone not getting converted to dihydrotestosterone. […] or receptors are not working, […] Then the penis size will remain small. […] Some children with hypospadias may have hormonal issues like testosterone production defect, androgen insensitivity or 5 alpha reductase deficiency. […] If the penile size is very small in a full-term baby or the baby has severe hypospadias, then we do a full hormonal test battery consisting of LH, FSH, AMH, Testosterone and then give 3 doses of hCG hormone to stimulate the testis.
#1 Hypospadias and small penis size
https://www.hypospadiasfoundation.com/hypospadias-and-small-penis-size-diagnosis-and-treatment/
Testosterone does not rise: That means there is testosterone biosynthetic defect. This can be solved by giving external testosterone injections. […] Testosterone rises normally but DHT does not rise as evidenced by T/DHT ratio: This is suggestive of 5 alpha reductase enzyme defects. Such children will require DHT gel to help them achieve normal penile size. […] Both Testosterone and DHT rise normally: There is a possibility of androgen insensitivity in such cases. We give testosterone injections, but they may not work in all the cases.
#1 Pathogenesis of Hypospadias: The Disorganization Hypothesis | SpringerLink
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-94248-9_7
The pathogenesis of hypospadias remains a matter of speculation. Most studies suggest that it is due to failure of fusion of the urethral folds. […] Histological sections of fetuses with hypospadias have shown disorganized arrangement of corpus spongiosum and ventral penile fascia. Normal differential migration and proliferation of the dorsal mesenchyme causes transient chordee. Inadequate distal migration and disorganized growth of the ventral penile mesenchyme causes persistent chordee. Disorganized growth and inadequate degeneration of the caudal cells of the urethral plate may explain the variable width and depth of the urethral plate. Disorganized degeneration of the solid epithelial plate in the glans region explains the variable degree of glans clefting. Asymmetrical disorganized distal migration mesenchyme to develop the corpus spongiosum and ventral fascia on either side of the midline explains torsion and rotation of the penis. The disorganization hypothesis postulates that hypospadias and related anomalies are probably due to disorganized growth and migration of the ventral penile mesenchyme. This results in disorganized growth of the urethra, corpus spongiosum, and fascial structures on the ventral aspect of the penis.
#1 What is the pathogenesis of proximal hypospadias?
https://urologyresearchandpractice.org/en/what-is-the-pathogenesis-of-proximal-hypospadias-133288
Objective: To report the information concerning the pathogenesis of proximal hypospadias and causes of curvature associated with it. […] These findings allow us to suggest that the proximal hypospadias is due to avascular necrosis of the distal part ie. poorly vascularized part of the corpus spongiosum.
#1 Current perspectives in hypospadias research: A scoping review of articles published in 2021 (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2023.11910
Genetic counseling for patients with hypospadias is mandatory, especially when hypospadias is associated with other malformations. […] Maternal exposure to different chemicals can induce malformation of the penis. […] The most incriminated chemicals in this process are bisphenol, inorganic solvents, alkyl phenolic compounds, phthalates, benzophenones, parabens, siloxanes, pesticides or herbicides, diethylstilbestrol, cadmium, DDT, vinclozolin (fungicide), petroleum solvents and SO2. […] In regard to endocrinological factors, two main hypotheses were identified. One is that prenatal factors: diabetes, intake of progestins, estrogens, -blockers, assisted reproductive technology, and diethylstilbestrol (treatment in grandmothers can lead to a greater risk for hypospadias in offspring and grandsons).
#1 Role of epigenetics in the etiology of hypospadias through penile foreskin DNA methylation alterations | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-023-27763-5
However, genome-wide association studies (GWAS) suggest less than 10% of the hypospadias patients have correlated genetic mutations. […] Observations suggest a potential role of epigenetic inheritance of hypospadias and environmental impacts are now thought to be critical. […] Since environmental factors such as toxicants or pharmaceuticals (diethylstilbestrol, DES) cannot directly alter DNA sequence, environmental epigenetics is thought to be the primary molecular mechanism involved. […] Abnormal androgen production or action in later fetal development is associated with hypospadias. […] It has been postulated that changes in concentrations of sex hormones during the crucial period of penile fetal development (weeks 8-14) through androgenesis and environmental exposures (i.e., endocrine disruptors) are major factors.
#1 Association between perinatal factors and hypospadias in newborns: a retrospective caseâcontrol study of 42,244 male infants | BMC Pregnancy and Childbirth | Full Text
https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12884-022-04906-6
Hypospadias is one of the most common male congenital malformations worldwide. It is characterised by the abnormal positioning of the opening of urethra, and may lead to problems with urination and sexual function. Various factors were suggested to contribute to hypospadias pathogen. […] Previous research has shown that both genetic and environmental factors contribute to the pathogenesis of hypospadias. […] Our results indicated that there was a significant relationship between hypospadias and HDP, multiple births and hyperthyroidism. […] The result of this study showed that there was a significant increase in the incidence of hypospadias in male newborns from mothers with HDP; the incidence was 0.86%, which was about 3.7 times higher than the overall incidence of hypospadias. […] This finding suggests that placental dysfunction in early pregnancy may be a possible factor that is involved in the pathogenesis of hypospadias.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s00431-017-2864-5
Hypospadias is one of the most common congenital anomalies in men. […] Although the etiology of hypospadias is largely unknown, many hypotheses exist about genetic predisposition and hormonal influences. […] Many hypotheses have been proposed concerning the etiology of hypospadias, including genetic predisposition, inadequate hormonal stimulation prenatally, maternal-placental factors, and environmental influences. Thus, it seems possible that the etiology of hypospadias is multifactorial. […] Familial clustering is seen in hypospadias, with 7% of cases having affected first-, second-, or third-degree relatives. […] Epidemiological studies found an increased incidence of hypospadias in children with small gestational age and in monochorionic twins. […] Furthermore, severe hypospadias are associated with maternal hypertension, oligohydramnios, and premature delivery, suggesting that underlying placental insufficiency may be an important factor, possibly through inadequate provision of hCG to the fetus.
#1 Intrauterine growth restriction and hypospadias: is there a connection? | International Journal of Pediatric Endocrinology | Full Text
https://ijpeonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/1687-9856-2014-20
Several studies have associated birth weight and hypospadias to disturbances in the fetal-placental-maternal unit. […] Other studies looking more directly at the placenta and fetal growth suggested placental insufficiency as an inciting factor for both LBW and hypospadias. […] Based on the associations between LBW or IUGR and hypospadias, some researchers have hypothesized that placental insufficiency in the first trimester may cause inadequate HCG delivery to the fetus, with the resultant fetal production of testosterone and DHT being inadequate to induce complete virilization.
#1 Intrauterine growth restriction and hypospadias: is there a connection? | International Journal of Pediatric Endocrinology | Full Text
https://ijpeonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/1687-9856-2014-20
Hypospadias is one of the most common congenital malformations of the genitourinary tract in males. It is an incomplete fusion of urethral folds early in fetal development and may be associated with other malformations of the genital tract. The etiology is poorly understood and may be hormonal, genetic, or environmental, but most often is idiopathic or multifactorial. […] Among other maternal-fetal factors, low birth weight (LBW) has been associated with hypospadias, although the mechanism is unclear. […] Hypospadias is the result of incomplete fusion or failure of fusion of the urethral folds during early fetal development. […] Defects in either phase may lead to abnormal sexual differentiation. […] The timing is critical, as later placental insufficiency might cause IUGR but not hypospadias, as the fusion of the urethral folds is complete by week 16.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s00431-017-2864-5
The occurrence of these co-morbidities suggests a deficiency of hormonal influences during embryogenesis. Androgens and estrogens both play a critical role in genital development, and in case of disbalance, different entities can be seen within the spectrum of congenital penile anomalies like hypospadias, micropenis, and ambiguous genitalia. […] Another important hypothesis postulates some male reproductive disorders (cryptorchidism, hypospadias, male subfertility, and testicular cancer) to be interlinked and originated from a disturbed testicular development. This is known as the testicular dysgenesis syndrome.
#1 Molecular diagnosis in hypospadias | UrologÃa Colombiana
https://www.elsevier.es/es-revista-urologia-colombiana-398-articulo-molecular-diagnosis-in-hypospadias-S0120789X17300849
The aim of this study is to perform a systematic review of the principal genetic and molecular diagnostic methods for hypospadias and their usefulness. […] Hypospadias are the birth defect of the ventral aspect of the penis, accompanied by an ectopic location of the urethral meatus. 30% of all birth malformations in the newborns are urological malformations make up 30% of all birth malformations in newborns. […] Due to advances in technology, there are multiple molecular diagnosis methods that can widen the knowledge of the etiology of hypospadias. They also allow them to be used in the everyday practice for a complete study of patients. […] Taking into account the genes involved in the development of hypospadias, this article aims to review the literature on the main diagnostic methods for hypospadias at the genetic and molecular level and their usefulness.
#1 Molecular diagnosis in hypospadias | UrologÃa Colombiana
https://www.elsevier.es/es-revista-urologia-colombiana-398-articulo-molecular-diagnosis-in-hypospadias-S0120789X17300849
Urethral development begins with the formation of the urogenital sinus during the sixth week of gestation, followed by the growth of the genital tubercle (GT), which occurs in a proximaldistal and dorsalventral manner, along with the formation of the urethral plate and epithelial tubulogenesis. […] The HOXA13 gene is an important regulator in the embryological process and its mutations; it is responsible for syndromes such as the hand-foot-genital syndrome, which includes hypospadias as a manifestation. […] Hypospadias can be syndromic or non-syndromic. 10-30% of the cases are attributed to known genetic syndromes. […] The vast majority have idiopathic, multifactorial origin, with genetic, hormonal and environmental alterations. […] Up to 30% of hypospadias have identified molecular causes.
#1 Molecular diagnosis in hypospadias | UrologÃa Colombiana
https://www.elsevier.es/es-revista-urologia-colombiana-398-articulo-molecular-diagnosis-in-hypospadias-S0120789X17300849
Karyotyping: It should be used as an initial diagnostic approach in any patient presenting with syndromic or non-syndromic hypospadias. […] Fluorescence in situ hybridization (FISH): It detects nucleotide sequences in cells or tissues. […] Comparative genomic hybridization (CGH): It allows the detection of amplifications and deletions in the smallest chromosomal regions. […] DNA sequencing (Sanger method) or the chain termination method: It is based on the use of DNA polymerase to synthesize DNA strands that have a specific termination, generating fragments of all possible sizes, which can be distinguished by the type of labeling used or by the incorporation of a specific terminator. […] Whole exome sequencing (WES): This technique has allowed the identification of deletions in cases of gonadal dysgenesis and disorders of sex development that include hypospadias as one of their manifestations.
#1 Molecular diagnosis in hypospadias | UrologÃa Colombiana
https://www.elsevier.es/es-revista-urologia-colombiana-398-articulo-molecular-diagnosis-in-hypospadias-S0120789X17300849
Genome-wide association study (GWAS): This diagnostic method is useful to identify the loci that can be etiological. […] There are different genes involved and identified as causing syndromic and non-syndromic hypospadias. […] To complement the study of patients with this pathology, it is advisable to start with karyotyping as an initial diagnostic approach, essential in patients with disorders of sex development.
#1 Hypospadias: A Comprehensive Review Including Its Embryology, Etiology and Surgical Techniques
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9428502/
The primary objective of hypospadias treatment is to restore both aesthetic and functional normalcy. Indications for correcting hypospadias comprise spraying of urine stream, inability to pee in a standing posture, curvature causing difficulties during intercourse, reproductive concerns due to trouble sperm deposition, and decreased pleasure with genital appearance. […] The objectives of surgical repair in males with hypospadias comprise restoration of penile curvature to guarantee long, straight arousal, the extension of the urethra to enable proper flow of urine and sperm through the glans; and the development of an aesthetically normal penis. […] In hypospadias surgery, the use of preoperative androgen stimulation is contentious. Some surgeons suggest testosterone supplementation for increasing anatomical proportions. Preoperative androgen stimulation in the form of dihydrotestosterone (DHT), human chorionic gonadotropin (hCG), or testosterone can be utilized to enhance the size of the glans and penis in preadolescent males.
#1 Hypospadias: A Comprehensive Review Including Its Embryology, Etiology and Surgical Techniques
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9428502/
There is a dearth of consistency in the literature when it comes to hypospadias correction procedures, as well as standardized definitions of problems and methods for evaluating outcomes. Many questionnaires have been devised to evaluate the results of hypospadias treatment. Each questionnaire has its pros and limitations. […] More than 70% of all patients who have hypospadias treatment are deemed cosmetically pleasing. More than 80% of males with repaired hypospadias had good sexual function. However, these individuals are frequently prevented from initiating sexual interaction and frequently fear mockery due to the look of their genitals. […] Symptoms of the lower urinary tract were twice as prevalent in individuals who had had hypospadias correction compared to controls.
#1
https://step2.medbullets.com/pediatrics/120602/hypospadias
Abnormality of anterior urethral and penile development […] Caused by congenital defect during development of the urethra […] IVF has been associated with a higher incidence of hypospadias […] Surgical outcomes range, but as surgical technique and microsurgery improves, future prognosis is expected to increase significantly.
#2 Hypospadias | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/23294
Hypospadias is an anatomical congenital malformation of the male external genitalia. It is characterized by abnormal development of the urethral fold and the ventral foreskin of the penis that causes abnormal positioning of the urethral opening. […] The exact etiology of hypospadias is unknown but is believed to include genetic, endocrine, and environmental factors. […] Hypospadias is commonly seen in males with decreased androgens or with receptors that have decreased sensitivity to androgens. Recent studies also suggest that in-utero exposure to estrogens found in pesticides used in fruits and vegetables as well as in plastic linings can have an antiandrogenic activity. […] The main pathophysiological event for the development of hypospadias is the anomalous or partial urethral closure in the first weeks of embryonal development. […] Any genetic disruption or alteration in the signaling pathways in the male external genital development and urethral growth may develop different malformation which includes hypospadias, chordee (abnormal curvature of the penis), or abnormal penile foreskin formation.
#2 Hypospadias: A Comprehensive Review Including Its Embryology, Etiology and Surgical Techniques
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9428502/
Hypospadias is a congenital deformity of the external genitalia in males. It is defined by the aberrant growth of the urethral fold and the ventral foreskin of the penis, which results in the incorrect location of the urethral opening. […] In the earliest weeks of embryonic development, the abnormal or incomplete closure of the urethra is the primary pathophysiological event that leads to hypospadias. Development of the external genitalia happens in two stages, which for both sexes are identical. In the first phase, which occurs between the fifth and eighth weeks of pregnancy, the primordial genitalia is formed in the absence of a hormonal stimulus. During this phase, mesodermal cells oriented laterally to the cloacal membrane produce the cloacal folds. These folds combine anteriorly to create the genital tubercle (GT), then break posteriorly into the urogenital and anal folds that surround the urogenital sinus.
#2 Hypospadias: A Comprehensive Review Including Its Embryology, Etiology and Surgical Techniques
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9428502/
Various malformations, including hypospadias, an abnormal curve of the penis, and improper penile foreskin generation, can be caused by genetic disruption or change of signaling pathways in male external genital and urethral development. […] Concerning the genesis of hypospadias, several explanations have been offered, including genetic susceptibility, insufficient prenatal hormone stimulation, maternal-placental variables, and environmental impacts. Thus, it is plausible that hypospadias has several causes. […] Another important factor in hypospadias is hormonal influence. Most hypospadias is solitary conditions, while uni-bilateral cryptorchidism and micropenis are related abnormalities. These co-morbidities indicate a lack of hormonal effects during development. Androgens and estrogens both play a crucial role in genital development, and in the event of an imbalance, a range of congenital penile malformations, including hypospadias, micropenis, and ambiguous genitalia, can be observed.
#2 Hypospadias: Pathogenesis, diagnosis, and evaluation – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/hypospadias-pathogenesis-diagnosis-and-evaluation/print
Hypospadias is a congenital anomaly of the male urethra, foreskin, and penis that results in abnormal ventral placement of the urethral opening. The pathogenesis, diagnosis, and evaluation of hypospadias will be reviewed here. […] In the male fetus, penile development includes androgen-independent morphologic events, similar to those observed in the development of female external genitalia, and androgen-dependent events, which differentiate the developing penis from the clitoris.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s00431-017-2864-5
The occurrence of these co-morbidities suggests a deficiency of hormonal influences during embryogenesis. Androgens and estrogens both play a critical role in genital development, and in case of disbalance, different entities can be seen within the spectrum of congenital penile anomalies like hypospadias, micropenis, and ambiguous genitalia. […] Another important hypothesis postulates some male reproductive disorders (cryptorchidism, hypospadias, male subfertility, and testicular cancer) to be interlinked and originated from a disturbed testicular development. This is known as the testicular dysgenesis syndrome.
#2
https://journals.lww.com/jiap/fulltext/2019/24020/anatomical_explanations_of_the_pathogenesis_of.4.aspx
The aim of this study was to try to explain the pathogenesis of proximal hypospadias based on anatomical and histological findings. […] The proximal hypospadias is due presumably to avascular necrosis of the distal part poorly vascularized of the corpus spongiosum. […] The pathogenesis of proximal hypospadias associated with curvature remains unknown. […] Some factors lead us to believe that the proximal hypospadias and curvature are due to avascular necrosis of the distal part poorly vascularized of the corpus spongiosum, immediately after its individualization from the rest of mesenchymal tissue (between 4th and 5th month of pregnancy). […] The presence of the smooth muscle fibers in fibrosis tissue, abnormally present on the ventral side of the penis, in patients treated for proximal hypospadias associated with curvature supposes that the proximal form of hypospadias is due to avascular necrosis of the distal part of the corpus spongiosum.
#2 Hypospadias: Causes, Diagnosis and Treatment
https://www.urology-textbook.com/hypospadias.html
An absolute (low concentration) or relative (decreased sensitivity of the target tissue) androgen deficiency is a significant cause of hypospadias development. Many enzyme deficiencies that cause hypospadias are known, such as 5-reductase deficiency or defects of the androgen receptor. In 1070% of severe proximal hypospadias, an enzyme deficiency or hormonal disease affecting the androgens can be found. […] Hypospadias is a polygenetic disease, this can be concluded from the family history and twin studies. The risk of hypospadias in brothers of index patients is about 1014%. In addition to the known enzyme defects, most genes involved in the etiology of hypospadias are still unknown. […] The increasing incidence in industrialized countries argues for environmental toxins, which increase the risk for hypospadias and other diseases (male infertility, cryptorchidism, premature births, testicular cancer). Numerous substances (endocrine disruptors) in plastics and pesticides are discussed as causal substances.
#2 Association between perinatal factors and hypospadias in newborns: a retrospective caseâcontrol study of 42,244 male infants | BMC Pregnancy and Childbirth | Full Text
https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12884-022-04906-6
Another study found that placental dysfunction was common in patients with HDP, which indicated that HDP was relevant to the pathogenesis of hypospadias. […] Our results showed that both hyperthyroidism and HDP were statistically significant independent risk factors for hypospadias. […] Multiple births were considered to be associated with placental insufficiency and growth restriction, which play important roles in hypospadias pathogenesis.