Hemochromatoza – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Hemochromatoza
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Rokowanie w hemochromatozie dziedzicznej (HH) jest ściśle związane z wczesnością rozpoznania, obecnością marskości wątroby, poziomem ferrytyny (>2000 ng/ml), współistniejącą cukrzycą, spożyciem alkoholu oraz typem genetycznym choroby. Pacjenci diagnozowani i leczeni przed rozwojem marskości mają długość życia porównywalną z populacją ogólną, a terapia upustami krwi znacząco poprawia przeżycie i zmniejsza ryzyko powikłań, w tym chorób sercowo-naczyniowych i nowotworów pozawątrobowych. Wskaźniki przeżycia u pacjentów z marskością wynoszą około 88% po roku, 69% po 5 latach i 56% po 20 latach, przy czym obecność raka wątrobowokomórkowego (HCC) zwiększa śmiertelność, a ryzyko HCC u pacjentów z marskością wynosi 10-30%. Typ genetyczny HH wpływa na przebieg kliniczny, z typem 4 (SLC40A1) charakteryzującym się wyższą częstością marskości i cukrzycy.

Hemochromatoza – Rokowanie (prognozowanie wyników)

Wpływ wczesnej diagnozy na przeżycie
Rokowanie w zależności od zaawansowania choroby
Wpływ marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego
Przyczyny zgonów w hemochromatozie
Rokowanie w zależności od typu genetycznego hemochromatozy
Skuteczność leczenia a rokowanie
Rokowanie po przeszczepie wątroby
Penetracja genotypu a rokowanie
Różnice płciowe w rokowaniu
Porównanie śmiertelności z populacją ogólną
Zalecenia dotyczące monitorowania i rokowania

Czynniki prognostyczne w hemochromatozie

Kolejne rozdziały

Hemochromatoza – Rokowanie (prognozowanie wyników)

Rokowanie w hemochromatozie dziedzicznej (Hemochromatoza, HH) zależy od kilku kluczowych czynników, przede wszystkim od wczesności rozpoznania, obecności powikłań narządowych, skuteczności leczenia oraz typu genetycznego choroby. Prawidłowe zrozumienie czynników prognostycznych ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji postępowania terapeutycznego i monitorowania pacjentów.¹²

Wpływ wczesnej diagnozy na przeżycie

Pacjenci zdiagnozowani i leczeni przed rozwinięciem się marskości wątroby mają oczekiwaną długość życia porównywalną z populacją ogólną. Wczesne wykrycie i rozpoczęcie terapii upustami krwi mają kluczowe znaczenie dla zapobiegania powikłaniom i mogą zagwarantować normalną długość życia.¹² Badania wykazały, że leczenie na wczesnych etapach choroby może skutkować lepszym przeżyciem w porównaniu do populacji ogólnej, ze zmniejszoną liczbą zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych i nowotworów pozawątrobowych, co dodatkowo potwierdza korzyści z systematycznego leczenia upustami krwi.³

Rokowanie w zależności od zaawansowania choroby

Najważniejszym czynnikiem prognostycznym w momencie rozpoznania jest obecność lub brak włóknienia wątroby lub marskości. Pacjenci bez znaczącego włóknienia wątroby mogą oczekiwać normalnej długości życia przy odpowiedniej terapii upustami krwi.⁴ Skumulowane wskaźniki przeżycia dla wszystkich pacjentów z hemochromatozą i marskością wynoszą około 88% po roku, 69% po pięciu latach i 56% po 20 latach.⁵

W analizie wieloczynnikowej, elementy związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu obejmują:⁶⁷⁸

Zaawansowaną punktację w skali Child-Pugh
Obecność raka wątrobowokomórkowego (HCC)
Poziom ferrytyny >2000 ng/ml (2000 μg/l) w momencie diagnozy lub u pacjentów leczonych
Wiek pacjenta
Współistniejącą cukrzycę
Spożycie alkoholu
Stopień włóknienia wątroby

⁵⁸

Wpływ marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego

Pacjenci z marskością wątroby mają gorsze rokowanie, nawet przy zastosowaniu terapii usuwającej nadmiar żelaza. Głównym czynnikiem zwiększającym śmiertelność jest ryzyko rozwoju pierwotnego raka wątroby (HCC), które wynosi 10-30% u pacjentów z marskością.¹ Według niektórych badań, rak wątrobowokomórkowy występuje u około 20% pacjentów z hemochromatozą i marskością, stanowiąc jedną z najczęstszych przyczyn zgonu.⁷⁸

Co istotne, wszystkie przypadki raka wątroby obserwowano w wątrobach z marskością, ale często występowały one wiele lat lub nawet dziesięcioleci po całkowitym usunięciu nadmiaru żelaza.⁹ Krzywa przeżycia pacjentów bez HCC była znacząco lepsza w porównaniu z pacjentami, u których rozwinął się rak wątrobowokomórkowy.⁷

Przyczyny zgonów w hemochromatozie

W badaniu obejmującym 251 pacjentów z hemochromatozą, podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 13,4 roku, odnotowano 69 zgonów. Główne przyczyny śmierci obejmowały:⁹

Rak wątroby – 19 przypadków
Marskość wątroby – 14 przypadków
Kardiomiopatia – 5 przypadków
Powikłania cukrzycy – 3 przypadki

⁹

W innym badaniu główne przyczyny zgonów stanowiły niewydolność wątroby spowodowana marskością (32%) oraz marskość z rakiem wątroby (23,1%).¹⁰ Inne raportowane przyczyny zgonów to niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca oraz nowotwory pozawątrobowe.¹

Rokowanie w zależności od typu genetycznego hemochromatozy

Typ genetyczny hemochromatozy również wpływa na rokowanie. Badania pokazują różnice w przebiegu klinicznym i rokowaniu w zależności od podtypu genetycznego:¹¹

Hemochromatoza typu 2A (związana z genem HJV) – wcześniejszy wiek zachorowania, cięższe przeładowanie żelazem, ale rzadziej prowadzi do marskości
Hemochromatoza typu 4 (związana z genem SLC40A1, choroba ferroportyny) – wyższe wskaźniki żelaza, większa częstość występowania marskości, cukrzycy i innych powikłań

¹¹¹²

W przypadku ferroportynopatii (typu 4 HH) obserwuje się zwiększoną częstość występowania marskości i cukrzycy, co może być związane z ciężkim przeładowaniem żelazem i późniejszym początkiem choroby.¹² Ważne jest również rozróżnienie między klasyczną chorobą ferroportyny (typ A), charakteryzującą się utratą funkcji białka, a nieklasyczną formą (typ B) związaną z nadmierną funkcją, ponieważ mogą one mieć różne implikacje kliniczne i prognostyczne.¹³

Skuteczność leczenia a rokowanie

Adekwatne leczenie upustami krwi jest głównym determinantem przeżycia i znacząco poprawia rokowanie.² Pacjenci odpowiednio leczeni upustami krwi wykazują wyższy wskaźnik przeżycia niż pacjenci leczeni niewystarczająco.¹⁰ Niepowodzenie w redukcji zapasów żelaza po 18 miesiącach leczenia jest złym znakiem prognostycznym, odzwierciedlającym ciężkość przeładowania żelazem u większości osób lub niewystarczającą terapię upustami u innych.¹

Po odpowiednim usunięciu nadmiaru żelaza, dysfunkcja niektórych narządów (wątroby i serca) może ulec poprawie. Artropatia i endokrynopatia ulegają poprawie u około 20% leczonych osób.¹

Rokowanie po przeszczepie wątroby

U pacjentów z hemochromatozą wymagających przeszczepu wątroby, wskaźniki przeżycia są znacząco niższe niż w przypadku innych wskazań do transplantacji. Jednoroczne wskaźniki przeżycia wynoszą około 58%, a pięcioletnie – 42%. Gorsze przeżycie i zwiększona śmiertelność po przeszczepie wynikają głównie z powikłań infekcyjnych i kardiologicznych.¹⁰ Pacjenci z hemochromatozą i marskością są w znacznym stopniu narażeni na rozwój raka wątrobowokomórkowego, co może dodatkowo komplikować leczenie i rokowanie po transplantacji.⁵

Penetracja genotypu a rokowanie

Pomimo znacznej homogenności genetycznej hemochromatozy związanej z genem HFE, ekspresja kliniczna jest zmienna, a 75-85% osób homozygotycznych pod względem mutacji p.C282Y nie rozwija choroby.¹⁴ Ta niska penetracja genotypu podkreśla potrzebę lepszego zdefiniowania modyfikatorów genetycznych i czynników środowiskowych, które przyczyniają się do przeładowania żelazem i ciężkiej ekspresji klinicznej.¹⁴

Dane z badań rodzinnych wskazują, że zachorowalność u homozygotycznych członków rodzin pacjentów z hemochromatozą jest znaczna, przy czym do 42% z nich ma włóknienie lub marskość wątroby.¹³ Podwyższone parametry żelaza występują częściej u mężczyzn niż u kobiet.¹³

Różnice płciowe w rokowaniu

Choroba objawia się głównie u mężczyzn w wieku 40-60 lat.¹⁴ Obserwacje kliniczne wskazują na wyraźną przewagę mężczyzn wśród pacjentów z różnymi genotypami non-HFE.¹² Możliwym wyjaśnieniem jest ochronny wpływ regularnej utraty krwi miesiączkowej u kobiet oraz różnice hormonalne wpływające na metabolizm żelaza.

Porównanie śmiertelności z populacją ogólną

Pacjenci z fenotypem klinicznym hemochromatozy dziedzicznej wykazują wyższą śmiertelność wewnątrzszpitalną (ryzyko względne = 2,45; 95% CI, 2,27 do 2,64; 857 zgonów) i pozaszpitalną (ryzyko względne = 1,15; 95% CI, 1,00 do 1,33; 216 zgonów) w porównaniu z grupami kontrolnymi.⁸

Obecność marskości lub poziom ferrytyny powyżej 2000 ng/ml (2000 μg/l) w momencie diagnozy lub u leczonych pacjentów wiąże się z wyższą śmiertelnością, głównie z powodu zgonów związanych z wątrobą (standaryzowany współczynnik śmiertelności = 23,9; 95% Cl, 13,9 do 38,2).⁸ Pacjenci z cukrzycą mają od dwu- do sześciokrotnie zwiększone ryzyko przedwczesnego zgonu, jeśli mają podwyższone wysycenie transferyny lub genotyp HFE.⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania i rokowania

Ze względu na możliwość progresji wskaźników żelaza u niektórych homozygot p.C282Y lub heterozygot p.C282Y/p.H63D, zaleca się biochemiczną obserwację kontrolną.³ Istnieje jednak wątpliwość, czy zapobiegawcze leczenie powinno być zalecane wszystkim osobom bez objawów, ale z potwierdzonym genetycznie ryzykiem, ponieważ nie ma dowodów, że wszyscy ci pacjenci koniecznie rozwiną chorobowość związaną z przeładowaniem żelazem.³

Wczesne leczenie w celu normalizacji zapasów żelaza zwiększa prawdopodobieństwo skutecznego zapobiegania potencjalnym poważnym powikłaniom choroby, zmniejsza chorobowość i śmiertelność oraz poprawia jakość życia.³

Czynniki prognostyczne w hemochromatozie

Czynnik prognostyczny	Wpływ na rokowanie	Uwagi
Marskość wątroby	Znacząco pogarsza rokowanie	Główny czynnik determinujący przeżycie długoterminowe
Rak wątrobowokomórkowy	Istotnie zwiększa śmiertelność	Ryzyko 10-30% u pacjentów z marskością
Poziom ferrytyny >2000 ng/ml	Niekorzystny czynnik prognostyczny	Koreluje z zaawansowanym uszkodzeniem narządów
Cukrzyca	2-6 krotnie zwiększa ryzyko zgonu	Szczególnie istotna przy współistniejącej chorobie wątroby
Adekwatność terapii upustami	Kluczowa dla poprawy rokowania	Niewystarczające leczenie znacząco zwiększa śmiertelność
Wiek w momencie rozpoznania	Późniejsza diagnoza – gorsze rokowanie	Związane z większym stopniem uszkodzenia narządów
Typ genetyczny hemochromatozy	Wpływa na przebieg kliniczny	Typ 4 (SLC40A1) wiąże się z częstszą marskością i cukrzycą
Płeć	Mężczyźni mają gorsze rokowanie	Wcześniejsza i cięższa manifestacja kliniczna u mężczyzn
Spożycie alkoholu	Niezależny czynnik prognostyczny zgonu	Potęguje hepatotoksyczność nadmiaru żelaza

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 HFE-Related Hemochromatosis – GeneReviewsÂ® – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1440/
Prognosis. Individuals diagnosed and treated prior to the development of cirrhosis have a normal life expectancy. Those diagnosed after the development of cirrhosis have a decreased life expectancy even with iron depletion therapy, primarily due to the 10%-30% risk of primary liver cancer (e.g., hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma). […] Failure to deplete iron stores after 18 months of treatment is a poor prognostic sign that reflects iron overload severity in most individuals and insufficient phlebotomy therapy in other individuals. With iron depletion, dysfunction of some organs (liver and heart) can improve. Arthropathy and endocrinopathy improve in ~20% of treated individuals. Death in individuals with clinical HFE HC is often caused by liver failure, primary liver cancer, extrahepatic cancers, congestive heart failure, or arrhythmia.
#2 Hemochromatosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/177216-overview
Sharpened diagnostic awareness has improved early diagnosis of hereditary hemochromatosis and increased the diagnostic frequency of clinical hemochromatosis. Early detection and treatment of this common iron overload disorder can guarantee a normal lifespan in patients with hemochromatosis. […] The most important prognostic factor at the time of diagnosis is the presence or absence of hepatic fibrosis or cirrhosis. Patients without significant hepatic fibrosis may be expected to have a normal life expectancy with phlebotomy therapy. Adequate phlebotomy treatment is the major determinant of survival, and it markedly improves prognosis. Early diagnosis and therapeutic phlebotomy to maintain low normal body stores is crucial and can prevent all known complications of hemochromatosis. […] If untreated, hemochromatosis may lead to death from cirrhosis, diabetes, malignant hepatoma, or cardiac disease.
#3 EMQN best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of hereditary hemochromatosis (HH) | European Journal of Human Genetics
https://www.nature.com/articles/ejhg2015128
It is recognized that early treatment to normalize iron stores increases the likelihood that the potential serious complications of the disease are effectively prevented, morbidity and mortality are reduced, and quality of life is increased. […] Moreover, it was recently shown in a cohort of 1086 p.C282Y homozygous patients treated at early stages that they have a long-term survival superior to the general population, with a decreased number of deaths by cardiovascular disease or extra-hepatic cancer, further supporting the benefit of sustained phlebotomy treatment of iron overload in HH. […] The question remains, however, as to whether preventive treatment should or not be recommended to all unaffected but genetically confirmed individuals because there is no evidence that all of these subjects will necessarily develop iron overload-related morbidity. […] In conclusion, there is enough evidence to support the notion that iron indices may progress in some p.C282Y homozygotes or p.C282Y/p.H63D heterozygotes, supporting the recommendation for a biochemical follow-up.
#4 Hemochromatosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/177216-overview
Sharpened diagnostic awareness has improved early diagnosis of hereditary hemochromatosis and increased the diagnostic frequency of clinical hemochromatosis. Early detection and treatment of this common iron overload disorder can guarantee a normal lifespan in patients with hemochromatosis. […] The most important prognostic factor at the time of diagnosis is the presence or absence of hepatic fibrosis or cirrhosis. Patients without significant hepatic fibrosis may be expected to have a normal life expectancy with phlebotomy therapy. Adequate phlebotomy treatment is the major determinant of survival, and it markedly improves prognosis. Early diagnosis and therapeutic phlebotomy to maintain low normal body stores is crucial and can prevent all known complications of hemochromatosis. […] If untreated, hemochromatosis may lead to death from cirrhosis, diabetes, malignant hepatoma, or cardiac disease.
#5 Prognostic factors and survival in patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2659901/
The survival of treated, noncirrhotic patients with hereditary hemochromatosis is similar to that of the general population. Less is known about the outcome of cirrhotic hereditary hemochromatosis patients. The present study evaluated the survival of patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis. […] Cumulative survival for all patients was 88% at one year, 69% at five years and 56% at 20 years. Factors associated with death on multivariate analysis included advanced Child-Pugh score and hepatocellular carcinoma. […] Patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis are at significant risk of developing hepatocellular carcinoma. These patients are older when diagnosed with carcinoma and may have poorer survival following transplantation than patients with other causes of liver disease. Early diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis by preventing the development of cirrhosis may reduce the incidence of hepatocellular carcinoma in the future.
#6 Prognostic factors and survival in patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2659901/
The survival of treated, noncirrhotic patients with hereditary hemochromatosis is similar to that of the general population. Less is known about the outcome of cirrhotic hereditary hemochromatosis patients. The present study evaluated the survival of patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis. […] Cumulative survival for all patients was 88% at one year, 69% at five years and 56% at 20 years. Factors associated with death on multivariate analysis included advanced Child-Pugh score and hepatocellular carcinoma. […] Patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis are at significant risk of developing hepatocellular carcinoma. These patients are older when diagnosed with carcinoma and may have poorer survival following transplantation than patients with other causes of liver disease. Early diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis by preventing the development of cirrhosis may reduce the incidence of hepatocellular carcinoma in the future.
#7 Prognostic factors and survival in patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2659901/
The presence of hepatocellular carcinoma and Child-Pugh score were found to be associated with shorter survival duration. […] The survival curve of 76 nonhepatocellular carcinoma patients was compared with 19 hepatocellular carcinoma-affected patients. The rate of survival was lower in patients with hepatocellular carcinoma. […] Hepatocellular carcinoma occurs in approximately 20% of hemochromatosis patients with cirrhosis and is one of the most common causes of death.
#8 Hereditary Hemochromatosis: Rapid Evidence Review | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0900/p263.html
Patients with the clinical hereditary hemochromatosis phenotype have been shown to have higher in-hospital mortality (relative risk = 2.45; 95% CI, 2.27 to 2.64; 857 deaths) and out-of-hospital mortality (relative risk = 1.15; 95% CI, 1.00 to 1.33; 216 deaths) compared with control groups. […] The presence of cirrhosis or a ferritin level greater than 2,000 ng per mL (2,000 mcg per L) at the time of diagnosis or in treated patients is associated with higher mortality, mostly liver-related deaths (standardized mortality ratio = 23.9; 95% Cl, 13.9 to 38.2). […] Increased age, diabetes, alcohol consumption, and hepatic fibrosis are independent prognostic factors for death. […] One study suggested that 20% of patients with hereditary hemochromatosis and cirrhosis will develop hepatocellular carcinoma. […] Patients with diabetes have a twofold to sixfold increased risk of premature death if they have increased transferrin saturation or the HFE genotype.
#9 Epidemiology, Clinical Spectrum and Prognosis of Hemochromatosis | SpringerLink
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4615-2554-7_31
Prognosis: Survival analysis in the 251 patients showed that in the absence of cirrhosis and diabetes iron removal by phlebotomy therapy prevents further tissue damage and guarantees a normal life expectancy. […] However, patients with massive and long-lasting iron overload had a worse prognosis than patients with less severe iron excess. […] During a mean followup of 13.4 years 69 deaths occurred in the 251 patients. In 19 patients death was due to liver cancer, in 14 due to liver cirrhosis, in 5 due to cardiomyopathy, and in 3 due to diabetes mellitus (all causes significantly more frequent than expected for the general population). […] All liver cancers were seen in cirrhotic livers, but often occurred many years or even decades after complete iron removal.
#10 Hemochromatosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/177216-overview
In a study from Denmark, investigators evaluating the incidence and course of hereditary hemochromatosis in white Danish patients with clinically overt hemochromatosis found that survival duration was significantly reduced in patients with liver cirrhosis, diabetes mellitus, or both. In contrast, survival rate in patients without cirrhosis or diabetes was similar to rates expected in the general population. […] Patients adequately treated with phlebotomy also had a higher survival rate than patients treated inadequately. The primary causes of death were hepatic failure due to cirrhosis (32%) and cirrhosis with liver cancer (23.1%). […] After liver transplantation, 1-year survival rates are 58% and 5-year survival rates are 42%, which are significantly lower than those for all other indications. Poor survival and increased posttransplant mortality are predominantly due to infectious and cardiac complications.
#11 Correlation of genotype and phenotype in 32 patients with hereditary hemochromatosis in China | Orphanet Journal of Rare Diseases | Full Text
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-021-02020-y
Of the 32 patients with primary iron overload (23 were males and 9 were females), non-HFE variants were detected in 31 (31/32, 97%) […] Cases with type 2A HH have an earlier age at diagnosis (p=0.007). The iron index of cases in type 2A HH and type 4 HH was higher than that in other groups (p=0.01). […] None of cases with type 2A HH developed cirrhosis. Cirrhosis and diabetes are more prevalent in type 4 HH. The incidence of cirrhosis (p=0.011), cardiac involvement (p=0.042), diabetes (p=0.035) and hypogonadism (p=0.020) was statistically significant in the four groups. […] The present study demonstrated that the pathogenic gene of HH in China was mainly non-HFE genes, which is different from that in Caucasians. […] In the present study, cases with HJV-related HH had an earlier age at diagnosis and more severe iron load. In contrast, SLC40A1 HH, SUGP2 or DENND3 HH and HH without pathogenic or likely pathogenic variants occur relatively late, rarely before the age of 30.
#12 Correlation of genotype and phenotype in 32 patients with hereditary hemochromatosis in China | Orphanet Journal of Rare Diseases | Full Text
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-021-02020-y
We also found cases with SLC40A1 HH had higher prevalence of cirrhosis and diabetes in this studies, which may be related to the severe iron overload and the late onset age of SLC40A1 HH. […] Overall, our data showed that there were more men than women among these patients with different non-HFE genotypes.
#13 EMQN best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of hereditary hemochromatosis (HH) | European Journal of Human Genetics
https://www.nature.com/articles/ejhg2015128
The classical ferroportin disease (type A) is characterized by a dominant mode of transmission and hepatic and spleen iron overload mainly in Kupffer cells and macrophages (because of loss of function variants) reflected by hyperferritinemia with high/normal or low TS. […] The non-classical form of ferroportin disease (type B), also with an autosomal dominant mode of transmission, is characterized by additional hepatocellular iron deposits and high TS (due to gain of function variants) and requires a differential diagnosis with other forms of HH. […] The majority of p.C282Y homozygotes detected by screening of first-degree relatives of homozygous patients have elevated iron parameters more commonly in men than in women. […] Data from uncontrolled family studies indicate that morbidity in p.C282Y homozygous family members of HH patients is considerable, with up to 42% of them having fibrosis or cirrhosis.
#14 EMQN best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of hereditary hemochromatosis (HH) | European Journal of Human Genetics
https://www.nature.com/articles/ejhg2015128
Molecular genetic testing for hereditary hemochromatosis (HH) is recognized as a reference test to confirm the diagnosis of suspected HH or to predict its risk. […] The diseases penetrance is low, affecting predominantly males between 40 and 60 years of age. Despite the remarkable genetic homogeneity of HFE-related HH, the clinical expression is variable, and 75-85% of p.C282Y homozygous individuals do not develop the disease. […] This low penetrance of the genotype emphasizes the need to better define genetic modifiers and environmental factors which contribute to iron overload and to severe clinical expression in these individuals. […] Epidemiology, clinical diagnosis, management and treatment of HH was recently reviewed and discussed in several published practice guidelines and reports.