Gorączka doliny – Patofizjologia i mechanizm

Gorączka doliny
Patofizjologia i mechanizm

Gorączka Doliny (Coccidioidomycosis) to grzybicza infekcja wywołana przez Coccidioides immitis lub C. posadasii, przenoszona przez inhalację artrokonidiów o wielkości 2-5 μm, które docierają do pęcherzyków płucnych i przekształcają się w sferule o rozmiarze 75-100 μm zawierające 100-300 endospor. Patogeneza obejmuje aktywację odpowiedzi immunologicznej z udziałem makrofagów, neutrofili, limfocytów Th1 i Th2, gdzie niedobór odpowiedzi Th2 koreluje z cięższymi, rozsianymi postaciami choroby. W płucach dochodzi do zapalenia, martwicy i tworzenia ziarniniaków, co może prowadzić do przewlekłego włóknienia i upośledzenia funkcji oddechowej. Rozsiana coccidioidomykoza może zajmować skórę, kości, wątrobę, OUN i inne narządy, a jej ryzyko wzrasta u osób z immunosupresją, cukrzycą, HIV, w ciąży oraz u osób starszych i niektórych grup etnicznych (np. Czarnoskórych, Filipińczyków).

Patofizjologia Gorączki Doliny

Wnikanie i transformacja patogenu
Reakcja immunologiczna gospodarza
Patogeneza w płucach

Mechanizm rozsiewu zakażenia

Rozprzestrzenianie się pozapłucne
Czynniki wpływające na rozsiew

Mechanizmy wirulencji i czynniki ryzyka

Czynniki wirulencji
Czynniki ryzyka rozwoju ciężkich postaci choroby

Implikacje kliniczne i leczenie

Objawy kliniczne
Diagnostyka
Podejście terapeutyczne

Wyzwania i perspektywy

Zmiany klimatyczne i rozprzestrzenianie się choroby
Badania nad szczepionką
Kolejne rozdziały

Patofizjologia Gorączki Doliny

Gorączka Doliny (Coccidioidomycosis, cocci) to choroba grzybicza wywołana przez grzyby z rodzaju Coccidioides (C. immitis lub C. posadasii), występujące głównie w glebach suchych regionów południowo-zachodnich Stanów Zjednoczonych, Meksyku oraz części Ameryki Środkowej i Południowej. Patogeneza tej choroby jest złożonym procesem, który rozpoczyna się od inhalacji zarodników grzybiczych i rozwija się poprzez szereg mechanizmów patofizjologicznych¹².

Wnikanie i transformacja patogenu

Zakażenie Coccidioides rozpoczyna się od inhalacji artrokonidiów (zarodników) o wielkości 2-5 mikrometrów, które zostają uwolnione do powietrza w wyniku naruszenia gleby podczas prac budowlanych, rolniczych lub przez wiatr. Dzięki swoim niewielkim rozmiarom, zarodniki mogą docierać do końcowych oskrzelików i pęcherzyków płucnych¹³.

Po dotarciu do pęcherzyków płucnych, artrokonidia przechodzą dramatyczną transformację morfologiczną w odpowiedzi na temperaturę ciała ludzkiego. Zarodniki przekształcają się z formy prostokątnej w unikalne struktury zwane sferulami (formy pasożytnicze Coccidioides)¹⁴. Sferule te rosną do rozmiaru 75-100 mikrometrów w wyniku wewnętrznych podziałów i wytwarzania przegród zawierających od 100 do 300 endospor każda¹.

W ciągu 48-72 godzin sferule przechodzą wewnętrzne podziały i wypełniają się setkami do tysięcy endospor. Gdy sferule osiągają dojrzałość, pękają, uwalniając endospory, które następnie dojrzewają tworząc kolejne sferule, kontynuując cykl zakażenia³⁵.

Reakcja immunologiczna gospodarza

Po uwolnieniu endospor z pękających sferul, organizm rozpoznaje je jako antygeny grzybicze. Makrofagi pęcherzykowe, neutrofile i komórki dendrytyczne reagują na obecność patogenu, co prowadzi do produkcji cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina-12 (IL-12) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α)¹⁶.

Cytokiny te przyciągają i aktywują inne komórki układu odpornościowego, inicjując ostrą, miejscową odpowiedź zapalną i wspierając rozpoczęcie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Jednak w miarę wzrostu sferul, komórki efektorowe odporności wrodzonej, w tym neutrofile, monocyty i komórki NK, stają się nieskuteczne¹.

Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna angażuje limfocyty T pomocnicze CD4+, które różnicują się w limfocyty Th1 po uwolnieniu IL-12 z aktywowanych komórek prezentujących antygen (APC). Po aktywacji limfocyty Th1 wydzielają interferon gamma (IFN-γ), który wzmacnia aktywność makrofagów¹⁷.

Uważa się jednak, że limfocyty Th2 są główną obroną przeciwko gatunkom Coccidioides, ponieważ niedobór lub dysfunkcja Th2 jest często obserwowana u pacjentów z pozapłucnymi lub rozsianymi postaciami choroby¹².

Patogeneza w płucach

W płucach transformacja artrokonidiów w sferule wywołuje stan zapalny, co prowadzi do powstania lokalnych zmian płucnych. Ekstrakty organizmów C. immitis reagują z układem dopełniacza, prowadząc do uwolnienia mediatorów chemotaksji dla neutrofilów⁶.

Niektóre endospory są fagocytowane przez makrofagi, inicjując fazę ostrego zapalenia. Jeśli zakażenie nie zostanie zwalczone podczas tego procesu, nowy zestaw limfocytów i histiocytów napływa do miejsca zakażenia, prowadząc do tworzenia się ziarniniaka z obecnością komórek olbrzymich. Jest to faza przewlekłego zapalenia⁶.

Ostre zakażenie coccidioidomykozą charakteryzuje się zapaleniem płuc z licznymi neutrofilami, limfocytami i komórkami plazmatycznymi oraz sferulami wypełnionymi endosporami. W miarę postępu ostrej formy, zaczynają się tworzyć martwica i ropnie, prowadząc do przewlekłego zakażenia, charakteryzującego się włóknieniem płuc, bliznowaceniem i ziarniniakami w różnych stadiach, z których niektóre mogą zawierać zwapnienia¹.

Postępujące włóknienie płuc u pacjentów ostatecznie prowadzi do upośledzenia oddychania i zmniejszenia funkcji płuc. W ciężkich przypadkach może rozwinąć się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, powodujące objawy neurologiczne i potencjalnie prowadzące do długotrwałej niepełnosprawności lub śmierci¹⁸.

Mechanizm rozsiewu zakażenia

Chociaż płuca są głównym organem dotkniętym zakażeniem, Coccidioides może rozprzestrzeniać się drogą krwi do innych organów, prowadząc do rozsianej coccidioidomykozy¹.

Rozprzestrzenianie się pozapłucne

Aby stworzyć pozapłucne ogniska zakażenia, elementy grzybicze muszą przemieścić się z oskrzelików do miąższu płuc, a następnie wejść i opuścić przestrzeń naczyniową. Początkowo organizm może rozprzestrzeniać się poprzez drenaż limfatyczny zakażonych makrofagów z początkowej zmiany w końcowym oskrzeliku, co wykazuje sekwencyjne zajęcie węzłów wnękowych, a następnie węzłów przytchawiczych i nadobojczykowych, ostatecznie osiągając wspólny przewód limfatyczny⁹.

W przypadku rozsiewu zakażenia, odporność komórkowa może zostać dodatkowo osłabiona, co często objawia się anergią na skórne testy coccidioidalne. Mechanizm tego wpływu na odporność komórkową jest niejasny, chociaż wysunięto wiele teorii⁹.

W rozsianej postaci choroby grzyb może rozprzestrzeniać się do skóry, kości, stawów, wątroby, trzustki, nerek i mózgu. Gdy coccidioidomykoza rozprzestrzenia się do mózgu, może rozwinąć się coccidioidalne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, stan zagrażający życiu¹⁰.

W badaniu retrospektywnym, które obserwowało 79 przypadków wielbłądowatych ze zdiagnozowaną coccidioidomykozą, stwierdzono, że 66 (84%) miało zmiany w płucach powodujące zapalenie płuc, a 62 (78%) miało wieloogniskowe zmiany w wątrobie. To badanie potwierdziło, że identyfikacja makroskopowych zmian anatomicznych coccidioidomykozy jest podobna u wszystkich badanych ssaków i organów, ale zakres i nasilenie zmian znacznie się różniły¹.

Makroskopowa obserwacja zmian ropno-ziarniniakowych wykazała, że były one żółte do białych z centralną martwicą, wahały się od wieloogniskowych do zlewających się, były w przybliżeniu i losowo rozmieszczone w każdym narządzie i miały średnicę od 0,2 cm do 10 cm, otoczone obwódką komórek immunologicznych¹.

Czynniki wpływające na rozsiew

Rosnąca zmienność w nasileniu coccidioidomykozy skłania naukowców do badania zrozumienia rozkładu genotypów wśród populacji gatunków Coccidioides i wariantów gospodarza ludzkiego¹.

W 2010 roku Neafsey i wsp. z powodzeniem zsekwencjonowali 10 genomów dla gatunków C. immitis i C. posadasii. Te dane potwierdziły obecność hybrydyzacji i genetycznej introgresji między gatunkami, sugerując tym samym udział każdego z nich w selekcji naturalnej wpływającej na biogeografię Coccidioides i czynniki wirulencji między gatunkami¹.

Struktury płciowe nigdy nie zostały zidentyfikowane w żadnym z gatunków Coccidioides, ale ta genetyczna introgresja sugeruje, że faza płciowa musi istnieć. W badaniu genetyki populacyjnej z wykorzystaniem amplifikacji PCR, badania polimorfizmów konformacyjnych jednoniciowych i bezpośredniego sekwencjonowania DNA, Burt i wsp. odkryli, że C. immitis przechodzi prawie całkowitą rekombinację, a nie wzrost klonalny¹.

Następnie bardziej ukierunkowane poszukiwanie koniugacji lub mejozy przez Frasera i wsp. zidentyfikowało allele typu kojarzeniowego (MAT) w obu gatunkach Coccidioides, typowe allele dla heterotelicznego bipolarnego systemu kojarzenia, jeden idiomorf zawierający cechy charakterystyczne dla skrzynki HMG (high-mobility-group) definiującej allel MAT1-2 i inny zawierający gen alfa-box definiujący allel MAT1-1¹.

Te odkrycia dają wyjaśnienie unikalnych genotypów znalezionych w licznych szczepach gatunków Coccidioides, wpływając tym samym na różne wyniki patologiczne u osób bez zidentyfikowanego defektu immunosupresyjnego¹.

Mechanizmy wirulencji i czynniki ryzyka

Mechanizmy wirulencji Coccidioides są w dużej mierze nieznane; jednak produkcja i regulacja glikoproteiny sferuli, produkcja amoniaku i melanizacja zostały zaproponowane jako integralne czynniki w patogenezie Coccidioides¹¹.

Czynniki wirulencji

Patogenność organizmu jest w dużej mierze związana z odpornością sferuli na eliminację przez mechanizmy obronne gospodarza. Neutrofile i komórki jednojądrowe próbują fagocytozy organizmu, a komórki olbrzymie są formowane w celu atakowania większych struktur grzybiczych⁷.

Organizm reaguje na obecność endospor aktywacją dopełniacza i uwalnianiem czynników chemotaktycznych. Następuje intensywna, głównie neutrofilowa, reakcja zapalna; jednak zrekrutowane neutrofile i makrofagi nie są w stanie zabić organizmów, ponieważ sferule są odporne na fagocytozę¹².

Odporność komórkowa jest ważna dla zabijania i usuwania organizmu; dlatego niedobory w tej części układu odpornościowego czynią gospodarza grzyba wyjątkowo podatnym na chorobę i rozsiew¹².

U niektórych osób Coccidioides opuszcza płuca, aby ustanowić rozsiane zmiany w odległych częściach ciała. Wielonarządowe zmiany związane z coccidioidomykozą są najczęściej związane z ziarniniakami z martwicą. Zakażenie może być zlokalizowane w obrębie narządu lub występować jako rozsiana choroba¹².

Czynniki ryzyka rozwoju ciężkich postaci choroby

Chociaż osoby zdrowe są nadal narażone na ryzyko zakażenia, niektóre czynniki mogą zwiększać prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej choroby z Gorączki Doliny¹³:

Wiek powyżej 60 lat
Cukrzyca
HIV lub inne stany osłabiające układ odpornościowy
Ciąża
Osoby z niedoborami w odporności komórkowej
Pacjenci stosujący leki immunosupresyjne
Grupy etniczne: Czarnoskórzy i Filipińczycy

¹³¹⁴

U osób z osłabionym układem odpornościowym, ryzyko rozsianej choroby jest znacznie wyższe, a zakażenie może rozprzestrzeniać się poza płuca do skóry, kości, stawów, wątroby, ośrodkowego układu nerwowego i innych narządów¹⁵.

Liczba badań przeprowadzonych w celu oceny odpowiedzi immunologicznej człowieka na coccidioidomykozę jest ograniczona ze względu na to, że Coccidioides jest głównie bezobjawowy; jednak badania dotyczące odpowiedzi immunologicznej człowieka mają tendencję do sugerowania, że odporność komórkowa, część adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, odgrywa najbardziej krytyczną rolę¹.

Obserwacja przeszłych raportów klinicznych dotyczących ludzi dotkniętych coccidioidomykozą maluje jasny obraz dwóch grup: pacjentów objawowych z określonym defektem w odpowiedzi immunologicznej człowieka lub pacjentów objawowych wykazujących wyższą podatność bez jeszcze zidentyfikowanego defektu w odpowiedzi immunologicznej¹.

Implikacje kliniczne i leczenie

Objawy kliniczne

Coccidioidomykoza jest w większości łagodna i samoograniczająca, ale może również być postępująca i rozprzestrzeniać się w całym organizmie. Gdy objawy pojawiają się z powodu zakażenia Coccidioides, naśladują one objawy grypy lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, dreszcze, ból głowy, silny ból stawów, bóle w klatce piersiowej i kaszel. Zwykle objawy ustępują samoistnie w ciągu kilku tygodni lub miesięcy¹.

Bardziej postępująca forma zakażenia Coccidioides jest określana jako rozsiana coccidioidomykoza lub ziarniniak coccidioidalny i może przejawiać się guzkami lub jamami w miąższu płuc, zajęciem węzłów chłonnych, zmianami kostnymi, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, które jest zwykle bezpośrednią przyczyną śmierci z powodu rozsianej coccidioidomykozy¹.

Ziarniniaki, które mogą powstawać w płucach w wyniku przewlekłego zakażenia Coccidioides, różnią się wielkością i rozmieszczeniem i są zazwyczaj złożone z komórek nabłonkowatych, wielojądrowych komórek olbrzymich i limfocytów¹.

Diagnostyka

Diagnostyka Gorączki Doliny opiera się na badaniach krwi mierzących poziom przeciwciał przeciwko grzybowi (serologia coccidioidalna). Inne metody diagnostyczne obejmują obrazowanie (RTG klatki piersiowej, tomografia komputerowa) oraz badania mikroskopowe płynu lub zakażonej tkanki w celu wykrycia grzyba¹⁶¹⁷.

Radiograficzne objawy rozsiewu obejmują wzór prosówkowy przypominający gruźlicę prosówkową, chociaż guzki w coccidioidomykozie są mniej dobrze zdefiniowane. Badania PET są coraz częściej stosowane w diagnostyce i stadiowaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, w tym coccidioidomykozy, i mogą wykrywać zmiany, które nie są wizualizowane za pomocą tomografii komputerowej¹⁸.

Podejście terapeutyczne

Większość osób z niepowikłaną pierwotną coccidioidomykozą płucną nie wymaga leczenia przeciwgrzybiczego i zdrowieje samoistnie. Jednak około 5-10% pacjentów nie zdrowieje i rozwija powikłania lub przewlekłą chorobę płuc¹⁹.

Leki przeciwgrzybicze są zalecane dla pacjentów objawowych, którzy mają klinicznie istotną chorobę lub podwyższone ryzyko rozsiewu. Jeśli podawane są leki przeciwgrzybicze, należy monitorować seryjne miana fiksacji dopełniacza przez co najmniej dwa lata, ponieważ leczenie przeciwgrzybicze było związane z opóźnionym rozsiewem¹⁴.

Rozsiana coccidioidomykoza wymaga leczenia przeciwgrzybiczego, zazwyczaj flukonazolem lub amfoterycyną B. W niektórych przypadkach konieczne jest chirurgiczne usunięcie zakażonej części płuca (w przypadku przewlekłej lub ciężkiej choroby)²⁰²¹.

Jeśli grzyb zaatakował układ nerwowy, pies może wymagać leczenia przeciwgrzybiczego przez całe życie. Pomimo leczenia przeciwgrzybiczego, rozsiana coccidioidomykoza pozostaje trudna do leczenia i często charakteryzuje się częstymi niepowodzeniami i nawrotami²².

Wyzwania i perspektywy

Zmiany klimatyczne i rozprzestrzenianie się choroby

Zmiana klimatu może rozszerzyć geograficzną dystrybucję Coccidioides, ale dokładne zmiany dystrybucyjne są trudne do przewidzenia. Ponadto zmiana klimatu ma przewidywać suchsze, bardziej wietrzne środowiska, których wpływ na tworzenie zarodników grzybiczych nie jest jeszcze jasny. Wiadomo, że suchsze, bardziej wietrzne środowiska są związane ze zwiększonym ryzykiem przenoszenia w obszarach, gdzie zarodniki grzybicze już istnieją²³.

Jedno z badań opublikowanych w czasopiśmie GeoHealth przewiduje, że z powodu zmian klimatycznych zasięg Gorączki Doliny może rozprzestrzenić się na wschód, przez Wielkie Równiny i na północ, do granicy Kanady, przed końcem wieku²⁴.

Wraz ze wzrostem temperatur i utrzymującą się suchością w zachodniej części USA, gleby podobne do pustynnych będą się rozszerzać, a te suchsze warunki mogą pozwolić coccidioides na życie w nowych miejscach²⁵.

Badania nad szczepionką

Najnowsze badania nad szczepionką, zgodnie z doniesieniami z badania Journal of Fungi, stwierdzają, że eksploracja kandydata na szczepionkę z żywym usunięciem genu przeciwko cocci wykazuje obiecujące wyniki, z potencjałem do zastosowania u ludzi. Jego rozwój opiera się na dowodach naukowych i wstępnych, podkreślając potrzebę partnerstwa publiczno-prywatnego w celu rozwoju szczepionki²⁶.

Profesor Galgiani pracuje od lat nad stworzeniem szczepionki, która zapobiegałaby zakażeniu cocci. Jest to trudne zadanie, ponieważ szczepionki przeciwgrzybicze nie istnieją. Z odpowiednim finansowaniem, Galgiani szacuje, że szczepionka mogłaby rozpocząć testy na ludziach w ciągu czterech lat, a jeśli byłaby bezpieczna i skuteczna, stałaby się szeroko dostępna w ciągu kolejnych czterech lat, stając się pierwszą szczepionką przeciwko patogennemu grzybowi²⁷.

Zrozumienie mechanizmów patogenezy Gorączki Doliny ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii profilaktycznych i terapeutycznych. Wyniki badań nad mechanizmami wirulencji Coccidioides i odpowiedzią immunologiczną gospodarza mogą prowadzić do rozwoju nowych terapii i szczepionek przeciwko tej potencjalnie śmiertelnej chorobie¹¹.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Valley Fever: Pathogenesis and Evolving Treatment Options
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10774831/
Coccidioidomycosis is mostly benign and self-limiting but may also be progressive and spread throughout the body. When symptoms do arise due to a Coccidioides infection, they mimic influenza or pneumonia symptoms such as fever, chills, headache, severe joint pain, chest pains, and coughing. Usually, the symptoms resolve spontaneously within a few weeks or months. The more progressive form of a Coccidioides infection is referred to as disseminated coccidioidomycosis or coccidioidal granuloma and can present with nodules or cavities in the lung parenchyma, lymph node involvement, bone lesions, osteomyelitis, or meningitis, which is usually the immediate cause of death from disseminated coccidioidomycosis. The granulomas that can form in the lungs from a chronic Coccidioides infection vary in size and distribution and are typically composed of epithelioid cells, multinucleated giant cells, and lymphocytes. Coccidioides resides within dust and soil, where the species undergoes autolysis, a process in which some fungal cells are transformed into barrel-shaped, loosely adherent endospores called arthroconidia. Slight soil disturbances from instances like construction, farming, or windstorms are the primary routes for the arthroconidia spores to become airborne and infiltrate their host through inhalation. The length of the arthroconidia is only 2-5 microns, allowing them to reach the terminal bronchioles following inhalation. Once in the lungs’ alveoli, the human body temperature allows these spores to transform from a rectangular form into a more unique structure called spherules, also referred to as the parasitic form of Coccidioides. In the spherule form, Coccidioides grow to the size of 75-100 microns in diameter due to the internal division of developing septae containing 100-300 endospores each. Eventually, the growing spherules rupture, releasing the endospores, which are then recognized as fungal antigens by alveolar macrophages, neutrophils, and dendritic cells, leading to the production of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-12 (IL-12), and tumor necrosis factor-alpha (TNF-). These cytokines attract and activate other immune cells, initiating an acute and local inflammatory response and aid in the beginning of an adaptive immune response. However, as spherules grow larger, the innate effector cells become ineffective, including neutrophils, monocytes, and natural killer cells. Additionally, when the spherules rupture and the endospores are released, each endospore can develop into new spherules if the host’s immune system fails to repress the growth of the fungus. The adaptive immune response gets involved via CD4+ T-helper cells differentiating into Th1 lymphocytes following IL-12 release from activated antigen-presenting cells (APCs). Once Th1 lymphocytes become activated, they begin secreting interferon-gamma (IFN-) to enhance macrophage activity. However, it is theorized that Th2 lymphocytes are the primary defense against Coccidioides species, given that Th2 deficiency or dysfunction has been frequently observed in patients with extrapulmonary or disseminated forms of the disease. Among mammals, coccidioidomycosis lesions are typically limited to the lungs and vary from focal lung lesions or multifocal. A retrospective study that observed 79 cases of camelids diagnosed with coccidioidomycosis found that 66 (84%) of them had lung lesions resulting in pneumonia and 62 (78%) with multifocal liver lesions. This study confirmed the identification of gross anatomic lesions of coccidioidomycosis being similar across all mammals and organs studied, but the extent and severity of the lesions varied greatly. The gross observation of the pyogranulomatous lesions appeared yellow to white with central necrosis, ranged from multifocal to coalescing, were roughly and randomly distributed across each organ, and ranged in diameter from 0.2 cm to 10 cm surrounded by a rim of immune cells. In the retrospective camelid study, the target organs of the Coccidioides species identified a decreasing order of prevalence, starting with the lung, liver, lymph nodes, spleen and kidney, heart, skin, and then skeletal muscle. This finding confirms that the respiratory route is the primary portal of entry for Coccidioides species across mammals affected. Moreover, the increasing variability in the severity of coccidioidomycosis leads scientists to look into understanding the distribution of genotypes among the Coccidioides species populations and human host variations. In 2010, Neafsey et al. successfully sequenced 10 genomes for the C. immitis and C. posadasii species. This data confirmed the presence of hybridization and genetic introgression between species, thus suggesting each’s participation in natural selection influencing Coccidioides biogeography and virulence factors between species. Sexual structures have never been identified in either species of Coccidioides, but this genetic introgression suggests a sexual phase must exist. In a population genetic study using polymerase chain reaction (PCR) amplification, screening for single-stranded conformation polymorphisms, and direct DNA sequencing, Burt et al. aimed to discover mating molecular markers at the nucleotide level and found the C. immitis undergo almost complete recombination, not clonal growth. Then, a more directed search for mating or meiosis by Fraser et al. identified mating type alleles (MAT) in both Coccidioides species, typical alleles for heterothallic bipolar mating systems, and one idiomorph containing high-mobility-group (HMG) box characteristics defining the MAT1-2 allele and another containing alpha-box gene defining the MAT1-1 allele. These findings give an explanation to the unique genotypes found across numerous strains of Coccidioides species, thus influencing the differing pathological findings in individuals with no identified immunocompromising defect. The number of studies done to assess the human immune response to coccidioidomycosis is limited due to Coccidioides mainly being asymptomatic, however; as mentioned earlier, the studies on the human immune response all tend to suggest that cell-mediated immunity, part of the adaptive immune response, plays the most critical role. The observation of past clinical reports of humans affected by coccidioidomycosis paints a clear picture of two groups: symptomatic patients with a specific defect in the human immune response or symptomatic patients showing higher susceptibility without a yet identified defect in the immune response. Acute coccidioidomycosis is characterized by lung inflammation with numerous neutrophils, lymphocytes, and plasma cells and spherules filled with endospores. As the acute form progresses, necrosis and abscesses begin to form, leading to chronic infection, marked by lung fibrosis, scarring, and granulomas at various stages, some of which may contain calcifications. Progressive lung fibrosis in patients ultimately results in respiratory impairment and reduced lung function. In severe cases, meningitis can develop, causing neurological symptoms and potentially leading to long-term disabilities or death. Overall, the prevalence and severity of coccidioidomycosis infections among mammals depend on species susceptibility, environmental conditions, level of exposure, comorbidities, and immunosuppressive states. Even though the lungs are the primary organ affected, the infection can disseminate hematogenously to other organs. Pathological findings range from acute inflammation to chronic granulomatous reactions, and understanding these features of Coccidioides species is crucial for the accurate diagnosis, effective management, and prevention of potential complications of this fungal infection.
#2 Valley Fever: Pathogenesis and Evolving Treatment Options – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38196429/
Coccidioidomycosis, also termed Valley fever, is a fungal infection caused by the inhalation of Coccidioides endospores. Once inhaled by a human host, the arthroconidia endospores travel to the lungs’ alveoli to transform into spherules that grow and rupture to release more endospores. […] In the host immune response, macrophages, neutrophils, and dendritic cells will recognize the fungal antigen, producing pro-inflammatory cytokine. Th2 lymphocytes (type 2 helper T cells) are theorized to be the main human defense against Coccidioides given that Th2 deficiency is seen in patients with disseminated forms of the disease.
#3 Coccidioidomycosis and Valley Fever: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/215978-overview
The vast majority of coccidioidal infections result from airborne transmission. […] Pulmonary infection can result from inhalation of a single spore in humans, but high inoculum exposures are more likely to result in symptomatic disease. […] Inhaled C immitis or C posadasii arthroconidia (ie, spores) are deposited into the terminal bronchioles. […] The arthroconidia develop into spherules containing endospores, which propagate infection in human tissues. […] In the bronchioles, the arthroconidia enlarge to form spherules, which are round double-walled structures measuring approximately 20-100 m in diameter. […] The spherules undergo internal division within 48-72 hours and become filled with hundreds to thousands of offspring (ie, endospores). […] Rupture of the spherules leads to the release of endospores, which mature to form more spherules.
#4 Valley Fever: Causes, Symptoms & Treatment
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17754-valley-fever
Valley fever, also called coccidioidomycosis, is a fungal infection in your lungs. You get it from breathing in the fungus Coccidioides from the environment. […] Valley fever is the earliest stage of a Coccidioides infection. People with this condition often have no symptoms or flu-like symptoms, but it can sometimes progress to more serious stages of coccidioidomycosis. […] Disturbing the soil particularly during construction or dust storms breaks apart the fungus, which releases its reproductive parts (spores) into the air. You inhale the microscopic spores and they settle in your lungs where they can grow into larger clusters of more spores (spherules). […] The spherules can break apart and send more spores out into other parts of your lungs and sometimes other parts of your body. Those spores can grow into spherules of more spores and keep spreading the fungus in your body.
#5 Pathogenesis and electron microscopic changes of spherulogenesis of Coccidioides immitis (valley fever) in: American Journal of Veterinary Research Volume 46 Issue 3 (1985)
https://avmajournals.avma.org/view/journals/ajvr/46/3/ajvr.1985.46.03.671.xml
Pathogenesis and electron microscopic changes of spherulogenesis of Coccidioides immitis were determined. The organism showed a strong affinity for lung tissue, with granuloma developing in 100% (n = 40) of animals after subcutaneous and intraperitoneal inoculation. […] Electron microscopy of the spherulogenesis showed that the tissue form of the fungus replicated in the host tissues by segmentation of the innermost stratum of the wall of the spherule. The layer appeared to function as a germinating center, and as many as 8 spores of irregular size and shape were produced within a kidney-shaped segment. Many segments were in each spherule. The spores were separated, pushed more centrally, and became rounded to become the endospores. When the endospores were freed, each developed into a spherule.
#6 Coccidioidomycosis and Valley Fever: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/215978-overview
As an arthroconidium transforms into a spherule, the resulting inflammation results in a local pulmonary lesion. […] Extracts of C immitis organisms react with complement, leading to the release of mediators of chemotaxis for neutrophils. […] Some of the endospores are engulfed by macrophages, initiating the acute inflammation phase. […] If the infection is not cleared during this process, a new set of lymphocytes and histiocytes descend on the infection site, leading to granuloma formation with the presence of giant cells. […] This is the chronic inflammation phase. […] Numerous studies have established that immunity mediated by T cells is critical to controlling the infection. […] The innate cellular response (neutrophils, macrophages mononuclear cells, NK cells) also contributes to host defense.
#7 Coccidioidomycosis and Valley Fever: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/215978-overview
T-cell activation and cytokine formation stimulate inflammatory cells and facilitate killing of the organism. […] T-helper type 1 (Th-1) cytokines, particularly interferon-gamma, promote macrophage killing of endospores. […] A failure of the host to respond appropriately indicates either a specific or a generalized deficiency in cell-mediated immunity. […] This is clinically overt in patients who have conditions that impair cell-mediated immunity and in those who are using agents that interfere with T-cell function. […] Other factors, such as immune-complex formation and antigen overload, also can cause failure of host response. […] The presence of spherules triggers an acute inflammatory reaction. […] Pathogenicity of the organism largely is related to the resistance of the spherule to eradication by host defenses.
#8 Valley Fever Fungus Invades the Brain in 3 Rare Cases | Live Science
https://www.livescience.com/56704-valley-fever-white-matter-brain.html
In rare cases, the fungus that causes valley fever can also infect the brain, a new study finds. […] Typically in these cases, the infection spreads to the person’s bones or the lining of the brain, called the meninges, Gholam told Live Science. If the infection spreads to the meninges, a person can develop meningitis, which is inflammation of the meninges, he said. […] But the new report shows that in very rare cases, the infection can also spread to the white matter of a person’s brain, called the parenchyma, Gholam said. […] If the disease does spread to the white matter of the brain, it can be difficult to diagnose, Gholam said. The fungal infection causes lesions in the brain that can show up on a brain scan, but a person’s symptoms will vary, depending on where the lesions form, he said.
#9 Coccidioidomycosis and Valley Fever: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/215978-overview
To establish extrapulmonary sites of infection, the fungal elements must move from the bronchiole into the lung parenchyma and enter and leave the vascular space. […] Initially, the organism may spread via lymphatic drainage of infected macrophages from the initial terminal bronchiole lesion, as demonstrated by sequential involvement of the hilar nodes, followed by the paratracheal and then supraclavicular nodes, and finally reaching the common lymphatic duct. […] With dissemination, cell-mediated immunity can become impaired further, often reflected by anergy to coccidioidal skin tests. […] The mechanism for this effect on cell-mediated immunity is unclear, although many theories have been postulated.
#10 Valley Fever: Causes, Symptoms & Treatment
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17754-valley-fever
One of the most serious complications of Valley fever is when the fungus spreads outside of your lungs. It can spread to your skin, bones, joints, liver, pancreas, kidneys and brain. When coccidioidomycosis spreads to your brain, you can develop coccidioidal meningitis, a life-threatening condition. […] If you need treatment for Valley fever, your healthcare provider may prescribe one of these medications: Fluconazole, Itraconazole, Amphotericin B (AmB). […] Treatment for Valley fever will depend on how severe your condition is and how your provider wants to manage it. They might recommend keeping an eye on your symptoms before prescribing medications, or they might treat you to reduce the risk of serious illness.
#11
https://link.springer.com/article/10.1007/s40475-019-00184-z
Coccidioidomycosis can result from the inhalation of infectious spores of Coccidioides species (spp.) immitis or posadasii. […] The virulence mechanisms of Coccidioides spp. are largely unknown; however, production and regulation of a spherule glycoprotein, ammonium production, and melanization have all been proposed as integral factors in Coccidioides spp. pathogenesis. […] Advances in therapeutic and vaccine development are imperative for the prevention and treatment of coccidioidomycosis, especially for those individuals at risk either living or traveling to or from endemic areas. […] This review discusses some of the key virulence mechanisms for coccidioidal infection that have been discovered such as production of SOWgp and its regulation at certain stages of infection. […] Extracellular ammonia at sites of pulmonary infection with Coccidioides posadasii contributes to severity of the respiratory disease. […] Coccidioides posadasii produces melanin in vitro and during infection.
#12 Coccidioidomycosis and Valley Fever: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/215978-overview
Neutrophils and mononuclear cells attempt phagocytosis of the organism, and giant cells are formed to attack larger fungal structures. […] The body responds to the presence of the endospores with activation of complement and release of chemotactic factors. […] An intense, primarily neutrophilic, inflammatory reaction follows; however, the recruited neutrophils and macrophages are unable to kill the organisms because the spherules are resistant to phagocytosis. […] T-cell mediated immunity is important for killing and clearing of the organism; therefore, deficiencies in this arm of the immune system render the host of the fungus extremely vulnerable to disease and dissemination. […] In some individuals, Coccidioides leaves the lungs to establish disseminated lesions in distant parts of the body.
#13 Fungal infections known as valley fever could spike this fall – 3 epidemiologists explain how to protect yourself
https://theconversation.com/fungal-infections-known-as-valley-fever-could-spike-this-fall-3-epidemiologists-explain-how-to-protect-yourself-238972
Those who spend time or work outdoors in areas where valley fever is common, especially where they may be exposed to dirt and dust, are more likely to get it. […] While healthy people are still at risk of infection, certain factors can increase the likelihood of developing severe disease from valley fever.
#14 Coccidioidomycosis (Valley Fever) in Primary Care | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2020/0215/p221.html
Dusty outdoor activities within endemic areas, such as agriculture, construction, and archaeology, put participants at higher risk of infection. […] People with deficiencies in cellular immunity are also at risk of disease dissemination, as are people with diabetes mellitus, older adults, blacks, and Filipinos. […] Antifungal agents are not recommended for the treatment of uncomplicated primary pulmonary coccidioidomycosis unless risks for disseminated disease are present. […] Antifungals are recommended for symptomatic patients who have clinically significant disease or an elevated risk of dissemination. […] If antifungals are given, serial complement fixation titers should be monitored for at least two years because antifungal treatment has been associated with delayed dissemination.
#15
https://myhealth.alberta.ca/Health/pages/conditions.aspx?hwid=za1349
Valley fever is a disease caused by a fungus that gets into your body through your lungs. […] But if your body’s natural defence system (immune system) is weak, valley fever can be deadly. Valley fever can spread from your lungs to other parts of your body. […] You can get valley fever if you breathe in the fungus (Coccidioides immitis) that causes the disease. […] The fungus grows in the soil. It gets into the air when the ground is broken and the dirt and dust spread into the air. […] Valley fever is not contagious. You cannot get it from another person or from animals. […] But valley fever can come back again in people who have weak immune systems and can’t fight infection. […] In rare cases, valley fever can spread to the skin, bones, lymph nodes, and organs. […] The disease is more likely to spread to other areas of the body in people who have weak immune systems. […] For severe cases, doctors may prescribe antifungal medicines.
#16 FAQs | Valley Fever Task Force
http://valleyfevertaskforce-schweikert.house.gov/helpful-resources/faqs
Valley Fever is acquired by inhaling one or more airborne spores of the fungus coccidioides spp. The spores are carried in dust particles from the soil by the wind when the desert soil is disturbed. […] The infectious phase is when the „spores” are inhaled from the air. […] The tissue phase of the fungus coccidioides spp. is a spherule. […] Diagnosis is obtained by use of a specific blood test (called a coccidioidal or cocci serology) which measures the level or titer of antibodies to the fungus. […] Dissemination is the spread of the fungal infection from the lungs to other parts of the body. […] A person is immunocompromised when his or her immune system (the body’s defense against disease) is not intact. This may be the result of diabetes, chronic use of corticosteroids, cancer, chemotherapy, HIV/AIDS, organ transplantation, pregnancy or even aging. Usually the body is able to fight the fungus and recover without medication. If the immune system is compromised, it is unable to control the infection and allows the infection to spread from the lungs to other organs. The spread of infection from the lungs to other parts of the body is called dissemination. […] In many cases the fungus does remain in the body. If the person’s immune system is greatly immunocompromised, a reactivation of the disease may occur. This has been found to occur in many patients with AIDS and disseminated Valley Fever.
#17 Coccidioidomycosis (Valley Fever) Imaging: Practice Essentials, Radiography, CT Scan
https://emedicine.medscape.com/article/2137779-overview
Infection with Coccidioides immitis, a soil-inhabiting fungus native to the San Joaquin Valley in California, causes an illness in humans called coccidioidomycosis. […] After the organism is inhaled into the lungs, the arthrospore develops into a thick-walled spherule that is filled with endospores. Once the endospore is released, it can start the development of a new spherule, allowing the infection in the host to progress. Coccidioidomycosis is not known to be transmitted from person to person. […] C immitis can disseminate from the lungs and thoracic cavity to infect other organs, such as bone, joints, skin, and meninges. Dissemination usually occurs within weeks or months after the primary pneumonia. […] Imaging studies in patients with suspected or confirmed coccidioidomycosis include plain chest radiography, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), and, possibly, positron-emission tomography (PET).
#18 Coccidioidomycosis (Valley Fever) Imaging: Practice Essentials, Radiography, CT Scan
https://emedicine.medscape.com/article/2137779-overview
PET scans are increasingly used in the diagnosis and staging of invasive fungal infections, including coccidioidomycosis, and may be able to detect lesions that are not otherwise visualized with CT. […] Dissemination of infection occurs hematogenously to the lungs and extrathoracic organs. Although the disease may affect any organ of the body, the principal sites of involvement are the skin, bones, joints, kidneys, and meninges. […] The radiographic manifestations of dissemination include a miliary pattern that resembles miliary tuberculosis, although the nodules in coccidioidomycosis are less well defined.
#19 Clinical Overview of Valley Fever | Valley Fever | CDC
https://www.cdc.gov/valley-fever/hcp/clinical-overview/index.html
Coccidioides lives in the soil in the southwestern United States and parts of Mexico, Central America, and South America. Valley fever is considered highly endemic in southern Arizona and California’s southern San Joaquin Valley. […] Inhaled mold spores from Coccidioides turn into yeast in the lungs. […] Coccidioidomycosis is typically acquired via inhalation of airborne arthroconidia. Arthroconidia often become airborne after contaminated soil is disturbed. Disturbance can result from small-scale activities including construction or excavation, or large-scale events such as dust storms and earthquakes. […] Primary pulmonary disease is often self-limiting. However, approximately 5 to 10% of patients fail to recover and develop complications or chronic pulmonary disease. Disseminated disease occurs in an estimated 1% of cases. Higher rates of dissemination are observed in certain risk groups, with bones/joints, soft tissues, and meninges most commonly affected.
#20 Clinical Overview of Valley Fever | Valley Fever | CDC
https://www.cdc.gov/valley-fever/hcp/clinical-overview/index.html
In persons who develop progressive, chronic, or disseminated disease, symptoms may persist for months or even longer. Meningitis can lead to permanent neurologic damage. Mortality is high in HIV-infected persons with diffuse lung disease. […] No evidence from randomized trials exists to determine whether antifungal treatment for uncomplicated coccidioidal infections reduces symptom duration or prevents complications. Some infections will resolve without antifungal treatment. […] Disseminated coccidioidomycosis requires antifungal treatment, typically fluconazole or amphotericin B.
#21 Valley fever – UF Health
https://ufhealth.org/conditions-and-treatments/valley-fever
Valley fever is an infection that occurs when the spores of the fungus Coccidioides immitis enter your body through the lungs. […] Valley fever is a fungal infection most commonly seen in the desert regions of the southwestern United States, and in Central and South America. You get it by breathing in the fungus from soil. The infection starts in the lungs. […] Rarely, the infection spreads from the lungs through the bloodstream to involve the skin, bones, joints, lymph nodes, and central nervous system or other organs. This spread is called disseminated coccidioidomycosis. […] Skin lesions of valley fever are often a sign of widespread (disseminated) disease. […] If you have a weak immune system, you may need antifungal treatment with amphotericin B, fluconazole, or itraconazole. […] Sometimes surgery is needed to remove the infected part of the lung (for chronic or severe disease). […] Widespread valley fever may cause: Collections of pus in the lung (lung abscess); Scarring of the lung. […] These problems are much more likely if you have a weakened immune system.
#22 (PDF) Valley Fever: Pathogenesis and Evolving Treatment Options
https://www.academia.edu/128306428/Valley_Fever_Pathogenesis_and_Evolving_Treatment_Options
Coccidioidomycosis, also termed Valley fever, is a fungal infection caused by the inhalation of Coccidioides endospores. Once inhaled by a human host, the arthroconidia endospores travel to the lungs’ alveoli to transform into spherules that grow and rupture to release more endospores. In the host immune response, macrophages, neutrophils, and dendritic cells will recognize the fungal antigen, producing proinflammatory cytokine. Th2 lymphocytes (type 2 helper T cells) are theorized to be the main human defense against Coccidioides given that Th2 deficiency is seen in patients with disseminated forms of the disease. […] Coccidioidomycosis is a systemic fungal infection caused by inhalation of arthroconidia from fungi of the genus Coccidioides. […] Despite the use of amphotericin B, fluconazole, and itraconazole therapy, disseminated coccidioidomycosis remains difficult to treat, and treatment is often characterized by frequent failure and relapse.
#23 Coccidioidomycosis (Valley Fever) (U.S. National Park Service)
http://home.nps.gov/articles/coccidioidomycosis.htm
The fungus that causes Valley fever lives in the soil throughout the southwestern United States and was recently found in south-central Washington. Outside of the United States, Coccidioides has been found in parts of Mexico, Central and South America. Climate change may widen the geographical distribution of Coccidioides, but the exact distributional changes are difficult to predict. Furthermore, climate change is predicted to cause drier, windier environments, whose impact on fungal spore formation is not yet clear. It is known that drier, windier environments are associated with an increased risk of transmission in areas where fungal spores already exist.
#24 Valley Fever – Public Health – MSK Library Guides at Memorial Sloan Kettering Cancer Center
https://libguides.mskcc.org/publichealth/ValleyFever
Symptoms of Valley fever may appear between 1 and 3 weeks after a person breathes in the fungal spores. The symptoms of Valley fever usually last for a few weeks to a few months. However, some patients have symptoms that last longer than this, especially if the infection becomes severe. […] Approximately 5 to 10% of people who get Valley fever will develop serious or long-term problems in their lungs. In an even smaller percent of people (about 1%), the infection spreads from the lungs to other parts of the body, such as the central nervous system (brain and spinal cord), skin, or bones and joints. […] One study in the journal GeoHealth projected that, due to climate change, the range of Valley fever could spread east, through the Great Plains and north, to the Canadian border, before the end of the century.
#25 Valley Fever – Public Health – MSK Library Guides at Memorial Sloan Kettering Cancer Center
https://libguides.mskcc.org/publichealth/ValleyFever
As the temperatures warm up, and the western half of the U.S. stays quite dry, our desert-like soils will kind of expand and these drier conditions could allow coccidioides to live in new places, said Morgan Gorris, who led the GeoHealth study while at the University of California, Irvine, and is now a staff scientist at the Los Alamos National Laboratory. […] I think fungi are really the coming superbugs. I think theyre really the ones that are going to be problematic over the next decade. And Valley fever is going to be a key part of that, said Thompson of UC Davis. They are really here to stay. This battle is sort of just beginning.
#26 Soil to Lungs: The Expanding Threat of Valley Fever
https://www.contagionlive.com/view/soil-to-lungs-climate-change-and-the-expanding-threat-of-valley-fever
The most recent vaccine research, as reported in a study by the Journal of Fungi concludes that exploring a live, gene-deletion vaccine candidate against cocci shows promise, with potential for human use. Its development is based on scientific and preliminary evidence, emphasizing the need for a public-private partnership to advance the vaccine. […] The impacts of climate change and natural disasters on fungal diseases are not fully understood. Global temperatures are enabling fungi to become more heat-resistant, increasing their disease-causing potential. […] Dust storms can transport Coccidioides spores over long distances, potentially exposing populations far from the source of the spores. […] Since this fungus is sensitive to climate extremes it does not thrive in regions of the US that get year-round rain, nor can it withstand persistent drought. Particularly in California experiencing heavy rainfall after years of being in drought, the fungi are thriving, and humans will be victims of the unforeseen consequences of this disease. […] The incidence and spread of valley fever underline the need for research, public health strategies, and the development of interventions. Addressing the challenges of valley fever requires diagnosis, treatment, preventive strategies, and vaccine development.
#27 As temperatures warm, valley fever fungus vastly expands its range » Yale Climate Connections
https://yaleclimateconnections.org/2024/04/a-warming-planet-creates-more-hospitable-conditions-for-valley-fever-fungus/
The standard treatment for those serious cases is the antifungal medicine fluconazole, which can limit the growth of cocci, but not eliminate it. […] None of the treatments we have can cure this disease, says Galgiani, they just suppress it. […] Through the center he founded, Galgiani has been working for years to create a vaccine that would prevent cocci infection. Its a tall order. As the fictional Dr. Neuman pointed out in The Last of Us, antifungal vaccines do not exist. […] With adequate funding, Galgiani estimates that the vaccine could begin testing on humans in four years, and, if safe and effective, become widely available in another four, making it the first vaccine against a pathogenic fungus.