Dystrofia mięśniowa
Patofizjologia i mechanizm

Dystrofia mięśniowa (MD) to grupa dziedzicznych schorzeń charakteryzujących się postępującym osłabieniem i zanikiem mięśni, z częstością około 1:5000. Najczęstszą formą jest dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD), spowodowana mutacjami w genie DMD kodującym dystrofinę – białko o masie 427 kDa, kluczowe dla stabilizacji sarkolemmy poprzez kompleks DGC. Brak dystrofiny prowadzi do zwiększonej przepuszczalności błony komórkowej, nadmiernego napływu jonów Ca2+, aktywacji enzymów proteolitycznych, stresu oksydacyjnego i śmierci komórek mięśniowych. W efekcie obserwuje się podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CK) w osoczu, przewlekły stan zapalny, zwłóknienie oraz pseudohipertrofię mięśni łydek. Patogeneza DMD obejmuje także dysfunkcję komórek satelitarnych, zaburzenia polarności i podziału komórkowego, co prowadzi do nieefektywnej regeneracji mięśni. Dodatkowo, niedokrwienie funkcjonalne mięśni, wynikające z defektów w regulacji przepływu krwi i niedoboru NO, potęguje uszkodzenia miofibrylli. W dystrofii mięśniowej Beckera (BMD) poziomy dystrofiny wynoszą 30-80% normy, co skutkuje łagodniejszym przebiegiem choroby.

  1. Patogeneza Dystrofii Mięśniowej
    1. Dystrofina i jej rola w patogenezie
    2. Mechanizm uszkodzenia komórek mięśniowych
    3. Cykl degeneracji i regeneracji mięśni
  2. Molekularne mechanizmy dystrofii mięśniowej Duchenne’a
    1. Genetyczne podłoże DMD
    2. Patologia komórkowa w DMD
    3. Nieprawidłowości komórek macierzystych w DMD
  3. Rola zapalenia i odpowiedzi immunologicznej
    1. Rola makrofagów i komórek T
    2. Aktywacja szlaku NF-κB
  4. Hipoteza „dwóch uderzeń” i mechanizm niedokrwienia funkcjonalnego
    1. Rola niedokrwienia funkcjonalnego
    2. Mechanizm „dwóch uderzeń”
  5. Mechanizmy patologii w innych typach dystrofii mięśniowej
    1. Dystrofia mięśniowa Beckera
    2. Dystrofia mięśniowa miotoniczna
    3. Dystrofia mięśniowa oczno-gardłowa
  6. Nowsze odkrycia w patogenezie dystrofii mięśniowej
    1. Mechanizm epigenetyczny
    2. Rola mikroRNA w DMD
    3. Rola adaptacji transkrypcyjnej
  7. Nowe odkrycia mechanizmów patogenezy w dystrofii mięśniowej
    1. Rola pory błony mitochondrialnej
    2. Zaburzenia regeneracji mięśni
    3. Rola miozyny w patogenezie
    4. Kolejne rozdziały

Patogeneza Dystrofii Mięśniowej

Dystrofia mięśniowa (Muscular dystrophy) stanowi grupę dziedzicznych schorzeń charakteryzujących się postępującym osłabieniem i zanikiem mięśni, z globalną częstością występowania wynoszącą około 1 na 5000 osób. Podstawową przyczyną dystrofii mięśniowej są mutacje genów odpowiedzialnych za strukturę i funkcję mięśni, prowadzące do stopniowej degeneracji i utraty włókien mięśniowych1. Dystrofia mięśniowa może wynikać z mutacji w różnych genach i może być dziedziczona w sposób sprzężony z chromosomem X, autosomalny dominujący lub autosomalny recesywny12.

Dystrofina i jej rola w patogenezie

Zmiany w genie DMD sprzężonym z chromosomem X, kodującym dystrofinę, są najczęstszą przyczyną dystrofii mięśniowej1. Dystrofina to białko o masie 427 kDa, które stanowi zaledwie około 0,002% białek w mięśniach poprzecznie prążkowanych, ale ma kluczowe znaczenie dla utrzymania integralności błony mięśniowej3. Gen dystrofiny jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu X w pobliżu locus p21 i koduje duże białko Dp427, które zawiera 3685 aminokwasów3.

Dystrofina pełni funkcję strukturalną, łącząc cytoszkielet komórki mięśniowej z białkami błony komórkowej (sarkolemmy) poprzez kompleks białkowy dystrofiny (DGC – dystrophin-associated glycoprotein complex)45. Utworzony w ten sposób pomost molekularny umożliwia połączenie macierzy zewnątrzkomórkowej z cytoszkieletem wewnątrzkomórkowym, zapewniając stabilność mechaniczną mięśni podczas skurczu6. Gdy dystrofina nie funkcjonuje prawidłowo, białka kurczliwe aktyna i miozyna, które normalnie ulegają skróceniu podczas skurczu mięśnia, powodują zarówno osłabienie mięśni, jak i uszkodzenie błony komórkowej7.

Mechanizm uszkodzenia komórek mięśniowych

Brak dystrofiny prowadzi do niestabilności komórkowej, z postępującym wyciekiem składników wewnątrzkomórkowych8. Pierwszym objawem jest zwiększona przepuszczalność błony komórkowej, umożliwiająca nadmierny napływ jonów wapnia do wnętrza komórki79. Ten zwiększony poziom wapnia wewnątrzkomórkowego aktywuje enzymy, które degradują strukturę włókna mięśniowego7.

W złożonym kaskadowym procesie obejmującym kilka szlaków, nadmiar wapnia powoduje tworzenie większej ilości reaktywnych form tlenu (ROS) niż enzymy przeciwutleniające komórki mogą skutecznie przetworzyć10. Tworzy to stres oksydacyjny w komórce, który dodatkowo uszkadza sarkolemmę i tworzy więcej punktów wejścia dla wapnia, ostatecznie prowadząc do śmierci komórki10. To uszkodzenie powoduje wyciek kinazy kreatynowej (CK) z każdej uszkodzonej komórki mięśniowej, skutkując nieprawidłowo wysokim poziomem CK w osoczu11.

Uwolnienie CK wywołuje odpowiedź zapalną, sprzyjając tworzeniu się tkanki bliznowatej i prowadząc do klasycznej pseudohipertrofii mięśni łydek, charakterystycznej dla dystrofii mięśniowej11. Zaburzenia homeostazy wapniowej prowadzą do proteolizy białek mięśniowych indukowanej jonami wapnia12.

Cykl degeneracji i regeneracji mięśni

Zapalenie i degeneracja włókien mięśniowych inicjują proces regeneracji przez komórki satelitarne7. Z czasem ta regeneracja staje się mniej wydajna, przyczyniając się do postępującej utraty włókien mięśniowych i rozwoju zwłóknienia7. W dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD) brak dystrofiny prowadzi do recydywujących uszkodzeń miofibrylli, przewlekłego stanu zapalnego, postępującego zwłóknienia i dysfunkcji komórek macierzystych mięśni13.

Czynniki fizjologiczne, które determinują podatność większości ludzkich mięśni na proces dystroficzny, związane są z niezdolnością do zatrzymania dojrzewania zregenerowanych włókien na etapie centralnojądrowym, z jednoczesną ekspresją dorosłych miozyn14. Badania wykazały, że wzrost mięśni w dystrofii mięśniowej jest regulowany poprzez różne systemy kompensacyjne, które są analizowane pod kątem różnej odporności typów włókien na patogenezę14.

Molekularne mechanizmy dystrofii mięśniowej Duchenne’a

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest najczęstszą formą dystrofii mięśniowej, obejmującą około 50% wszystkich przypadków15. Choroba ta charakteryzuje się progresywnym osłabieniem mięśni, utratą zdolności poruszania się, a ostatecznie koniecznością zastosowania wspomaganej wentylacji i przedwczesną śmiercią16.

Genetyczne podłoże DMD

DMD jest spowodowana mutacjami w genie DMD kodującym dystrofinę, które całkowicie znoszą produkcję tego białka w mięśniach16. Mięśnie pozbawione dystrofiny są bardziej wrażliwe na uszkodzenia, co prowadzi do postępującej utraty tkanki i funkcji mięśniowej, a także kardiomiopatii16. Około 70% przypadków DMD jest spowodowanych delecjami/duplikacjami jednego lub więcej eksonów DMD, a 30% przypadków ma mutacje DMD na poziomie nukleotydów17.

U pacjentów z DMD, komórki macierzyste mięśni (zwane również komórkami satelitarnymi, SC) zawierają te same mutacje co te w włóknach mięśniowych. Utrata dystrofiny w SC prowadzi do nieprawidłowości w polarności SC, asymetrycznym podziale i regulacji epigenetycznej, przyczyniając się do patofizjologii DMD13. Mutacje DMD znoszą ekspresję dystrofiny w SC, co bezpośrednio wpływa na polarność komórek i mitozę13.

Patologia komórkowa w DMD

Miofibryle pozbawione dystrofiny są dysfunkcyjne i podatne na uszkodzenia, co uruchamia serię kolejnych zmian patologicznych18. Niedobór dystrofiny prowadzi do zwiększonego obciążenia wapniem, jonem działającym jako drugi przekaźnik. W rezultacie indukowana jest kaskada odpowiedzi zapalnych, która powoduje, że mitochondria wytwarzają reaktywne formy tlenu (ROS)19.

Stres mięśniowy wywołany procesami degeneracyjnymi negatywnie wpływa na jego funkcjonalność, dlatego bardziej zestresowane mięśnie, takie jak przepona, są dotknięte wcześniej19. U pacjentów z DMD, dystrofina jest również obecna w mięśniu sercowym, więc jej niedobór wpływa również na serce. Patofizjologia kardiomiopatii związanej z niedoborem dystrofiny obejmuje włóknienie serca i postępującą dysfunkcję lewej komory (LV), co ostatecznie prowadzi do niewydolności serca20.

Nieprawidłowości komórek macierzystych w DMD

Najnowsze badania sugerują, że DMD może być również chorobą komórek macierzystych. Szlak kinazy serynowo-treoninowej Mark2, kluczowy czynnik regulujący polarność komórek, jest dramatycznie obniżony w dystroficznych SC, powodując nieprawidłową lokalizację białka Pard321.

Ponadto, wady mitotyczne związane z niedoborem dystrofiny, takie jak amplifikacja centrosomów, błędy orientacji wrzeciona i wydłużony cykl komórkowy, również nasilają nieprawidłowy asymetryczny podział21. Kilka szlaków sygnałowych kontroluje spoczynek SC, starzenie się i los komórki u myszy dystroficznych21.

Frank Gleeson wyjaśnia, że DMD można uznać za chorobę nieudanej regeneracji mięśni spowodowaną dysfunkcją komórek macierzystych. „Komórki macierzyste, jak odkryliśmy, nie dzielą się właściwie w sposób, w jaki powinny się dzielić, aby tworzyć nowe komórki mięśniowe. W rezultacie uważamy, że postępujące uszkodzenie mięśni obserwowane w dystrofii mięśniowej wynika z tego, że organizm nie może nadążyć za normalnym zużyciem plus połączonym uszkodzeniem spowodowanym naturą choroby genetycznej.”22

Rola zapalenia i odpowiedzi immunologicznej

Przewlekły stan zapalny przyczynia się do kolejnych cykli degeneracji i regeneracji miofibrylli23. Jedną z kluczowych cech dystrofii mięśniowej jest przewlekły i dysregulowany stan zapalny21.

Rola makrofagów i komórek T

Odpowiedź immunologiczna jest krytycznym mechanizmem patologii mięśni dystroficznych i zaniku mięśni w dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD). Procesy zapalne są związane z aktywacją wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, taką jak infiltracja makrofagów, odpowiedź immunologiczna pośredniczona przez komórki T, generowanie cytokin i chemokin oraz nieprawidłowa aktywacja szlaku sygnałowego NF-κB, co przyczynia się do ciężkiej martwicy mięśni i zwłóknienia24.

Infiltracja makrofagów jest wykrywana u 2-letnich pacjentów z DMD23. Wcześniejsze badanie wykazało, że eliminacja makrofagów przez przeciwciało monoklonalne prowadzi do dramatycznego zmniejszenia uszkodzeń mięśni u myszy mdx, co jest spowodowane zmniejszeniem produkcji tlenku azotu z makrofagów23.

Znaczenie patologii indukowanej przez komórki T CD8+ w DMD jest dodatkowo wspierane przez efekt leczenia steroidami u pacjentów z DMD23. Infiltrujące komórki T CD4+ mogą różnicować się w regulatorowe komórki T (Tregs), które są kluczowymi komórkami regulatorowymi podczas odpowiedzi immunologicznej w mięśniach dystroficznych23.

Aktywacja szlaku NF-κB

Zwiększona liczba Tregs może złagodzić stan zapalny i uszkodzenie mięśni dystroficznych oraz spowodować znaczne zmniejszenie kinazy kreatynowej, co prawdopodobnie wynika ze zwiększonego wydzielania IL-10 przez Tregs25.

Aktywacja szlaku NF-κB spowodowana rozciąganiem mechanicznym jest obserwowana w mięśniu przepony dorosłych myszy mdx pozbawionych dystrofiny25. Odkrycia sugerują, że aktywacja szlaku sygnałowego NF-κB może przyczyniać się do uporczywego stężenia cytokin prozapalnych w mięśniach dystroficznych, co prowadzi do zaniku mięśni szkieletowych25.

Zwiększone cytokiny zapalne, takie jak TGF-α i IL1-β w mięśniach dystroficznych, aktywują NF-κB, dobrze znany prozapalny czynnik transkrypcyjny, co skutkuje represją ekspresji MyoD26. Zmiany immunologiczne zawierają zwiększoną infiltrację komórek immunologicznych, produkcję cytokin i chemokin oraz regulację w górę szlaku sygnałowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB, co przyczynia się do uszkodzenia patologicznego i zaniku mięśni w mięśniach dystroficznych25.

Hipoteza „dwóch uderzeń” i mechanizm niedokrwienia funkcjonalnego

Dodatkowe mechanizmy prawdopodobnie przyczyniają się do spowodowania cięższego uszkodzenia miofibrylli u myszy mdx, co sugeruje istnienie mechanizmu „dwóch uderzeń” w patogenezie tej choroby27. Dostarczono dowodów potwierdzających zasadniczą rolę niedokrwienia funkcjonalnego w uszkodzeniu miofibrylli wywołanym skurczem u myszy mdx. Ponadto udokumentowano pierwszy ilościowy dowód na mechanizm dwóch uderzeń w tej chorobie27.

Rola niedokrwienia funkcjonalnego

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) charakteryzuje się zwiększonym uszkodzeniem mięśni i nieprawidłowym przepływem krwi po skurczu mięśnia – stanem niedokrwienia funkcjonalnego27. Do tej pory jednak związek przyczynowo-skutkowy między patogenezą DMD a niedokrwieniem funkcjonalnym był niejasny27.

Odwrócenie niedokrwienia funkcjonalnego poprzez manipulację farmakologiczną zapobiegło uszkodzeniu miofibrylli wywołanemu skurczem u myszy mdx, mysiego odpowiednika DMD. Wynik ten wskazuje, że niedokrwienie funkcjonalne jest wymagane, a zatem istotną przyczyną uszkodzenia mięśni u myszy mdx27.

Poprzednie badania wykazały, że brak dystrofiny i związanych z nią cząsteczek powoduje defekt w odpowiedzi przepływu krwi w tkankach mięśniowych28. Jednak gdy ta odpowiedź w przepływie krwi jest osłabiona, mięśnie są narażone na ryzyko niedokrwienia z powodu braku wystarczającego dopływu tlenu i składników odżywczych lub wystarczającego drenażu nagromadzonych metabolitów, patologicznego stanu niedokrwienia funkcjonalnego28.

Mechanizm „dwóch uderzeń”

Teorii niedokrwienia funkcjonalnego w dystrofii mięśniowej wykazała, że pod wpływem stresu wazokonstryktorów, mięśnie pacjentów nie są w stanie zwiększyć przepływu krwi z powrotem do normy nawet po skurczu mięśnia28.

Poprzez uzupełnienie NO w miofibryllach myszy mdx, przepływ krwi do mięśni został poprawiony, a uszkodzenia miofibrylli wywołane skurczem zostały zapobieżone29. Wyniki te sugerują, że niezależnie od nieprawidłowej odpowiedzi przepływu krwi, miofibrylle u myszy mdx są już podatne na stres mechaniczny29.

Eksperymenty wykazały istnienie co najmniej dwóch przyczyn prowadzących do uszkodzenia miofibrylli wywołanego skurczem u myszy mdx:29

  • czynnik, który można leczyć farmakologicznie (przepływ RBC), który jest mediowany przez NO/EDHF i prawdopodobnie inne cząsteczki
  • elementy niezależne od NO/EDHF lub regulacji przepływu krwi

Dane te są zgodne z eksperymentami z mikroskopii in vivo pokazującymi zasadniczą rolę niedokrwienia funkcjonalnego w patogenezie dystrofii mięśniowej, i oczekuje się, że ten lek, a także inne cząsteczki wazoregulacyjne mogą być przyszłym celem terapeutycznym tej choroby29.

Mechanizmy patologii w innych typach dystrofii mięśniowej

Dystrofie mięśniowe są heterogeniczną grupą zaburzeń genetycznych4. Kilka linii dowodów potwierdza, że strukturalne połączenie między macierzą zewnątrzkomórkową mięśni a cytoszkieletem ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania progresji dystrofii mięśniowej4.

Dystrofia mięśniowa Beckera

Dystrofia mięśniowa Beckera (BMD) jest również spowodowana mutacjami w genie DMD30. Poziomy dystrofiny w BMD są generalnie na poziomie 30-80% normy, podczas gdy w DMD poziomy są mniejsze niż 5%31.

Dystrofie mięśniowe Duchenne’a i Beckera mają podobne objawy i są spowodowane różnymi mutacjami w tym samym genie. Te dwa schorzenia różnią się stopniem nasilenia, wiekiem wystąpienia i tempem progresji30.

Badanie przeprowadzone przez Nicolas i wsp. sugerowało, że kliniczne różnice u pacjentów z BMD są związane z różnicami w mutacjach dystrofiny, wynikającymi z różnych delecji eksonów w ramce odczytu. Na przykład opóźnione wystąpienie kardiomiopatii rozstrzeniowej wydawało się być związane ze specyficznymi delecjami eksonów, podobnie jak wcześniejsza zależność od wózka inwalidzkiego31.

Dystrofia mięśniowa miotoniczna

Dystrofia mięśniowa miotoniczna typu 1 (DM1) jest najczęstszą formą dystrofii mięśniowej u dorosłych32. DM1 jest chorobą nerwowo-mięśniową, która dotyka 1 na 8000 osób na całym świecie. Pacjenci z DM1 wykazują miotonię, osłabienie mięśni i degenerację, wraz z insulinoopornością, zaćmą, wadami przewodzenia serca i hipogonadyzmem33.

Ta choroba autosomalnie dominująca jest spowodowana niestabilną ekspansją trypletów CTG w regionie 3′ niepodlegającym translacji genu DMPK. Ciężkość i wiek wystąpienia DM1 są skorelowane z liczbą powtórzeń33.

Pomimo złożoności patogenezy DM1, obecnie dobrze wiadomo, że niepodlegające translacji transkrypty powtórzeń CUG odgrywają toksyczną rolę wzmocnienia funkcji. Nieprawidłowe transkrypty DMPK tworzą struktury drugorzędowe, które agregują się w ogniska w jądrach mięśniowych i które sekwestrują białka wiążące RNA, takie jak białko podobne do mięśnioblastów 1 (MBNL1)33.

Dystrofia mięśniowa oczno-gardłowa

Dystrofia mięśniowa oczno-gardłowa (OPMD) to inna choroba związana z ekspansją trypletów, która wynika z krótkich ekspansji powtórzeń GCN w genie kodującym jądrowe białko wiążące poli(A) 1 (PABPN1). OPMD jest autosomalnie dominującą dystrofią mięśniową, która ma późny początek i charakteryzuje się postępującym osłabieniem i degeneracją określonych mięśni34.

Ekspansja trypletów w PABPN1 prowadzi do przedłużenia traktu polyalaniny z 10 alanin w normalnym białku do maksymalnie 17 alanin na N-końcu białka. Agregaty jądrowe we włóknach mięśniowych są patologicznym znakiem rozpoznawczym OPMD34.

Te agregaty zawierają zmutowane nierozpuszczalne PABPN1, ubikwitynę, podjednostki proteasomu, a także RNA poli(A). Uważa się, że ekspansje polyalaniny w PABPN1 indukują nieprawidłowe zwijanie i tworzenie agregatów, które są kierowane do szlaku degradacji ubikwityna-proteasom34.

Nowsze odkrycia w patogenezie dystrofii mięśniowej

Ostatnie badania znacznie pogłębiły nasze zrozumienie pierwotnych i wtórnych mechanizmów patogenetycznych w dystrofii mięśniowej16.

Mechanizm epigenetyczny

Nowe badania nad mechanizmem leżącym u podstaw dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD) — które ujawniły chemiczną modyfikację w aktywności genów — rzuciły światło na potencjalne terapie dla choroby powodującej zanik mięśni i mogą pomóc w diagnostyce, według naukowców35.

DMD, jak wykazało badanie, charakteryzuje się specyficznym wzorem metylacji, rodzajem chemicznej zmiany w DNA, która zmienia sposób odczytywania genów35. Jednym z procesów biologicznych implikowanych w powstawaniu i rozwoju kilku chorób jest epigenetyka, która odnosi się do chemicznych modyfikacji aktywności genów, ale nie samego DNA35.

Metylacja DNA jest modyfikacją epigenetyczną, w której tzw. grupy metylowe są dodawane do DNA, aby stłumić aktywność genów35. To pokazało, że „episygnatura przedstawiona w tym badaniu jest w rzeczywistości reprezentatywna dla zmian patofizjologicznych [związanych z chorobą] związanych z DMD, a nie skutków ekspozycji na glukokortykoidy [kortykosteroidy]”35.

Rola mikroRNA w DMD

Kilka badań zbadało rolę miRNA w DMD. MyomiRy są ważne w fizjologii mięśni, ponieważ regulują rozwój mięśni szkieletowych, proliferację komórkową i różnicowanie19.

Zmieniona ekspresja tych myomiRów była związana z rozwojem DMD. Na przykład, miR-133b został zaangażowany w choroby mięśni, ponieważ jego poziomy w osoczu są zmniejszone u pacjentów z sarkopenią19.

Aktualnie dostępne dowody wykazały, że miRNA są dysregulowane u pacjentów z DMD i w modelach zwierzęcych DMD. Uszkodzenie komórek mięśniowych może być odpowiedzialne za podwyższone poziomy niektórych specyficznych dla mięśni miRNA obserwowanych we krwi20.

Rola adaptacji transkrypcyjnej

Naukowcy z Instytutu Maxa Plancka dla Badań Serca i Płuc wykazali teraz, że dzięki tym fragmentom mRNA i za pośrednictwem procesu znanego jako adaptacja transkrypcyjna, inne podobne białko, utrofina, jest produkowane w większych ilościach, kompensując w ten sposób brak dystrofiny36.

Naukowcy z Instytutu Maxa Plancka wykazali teraz w hodowanych komórkach od pacjentów z DMD, że fragmenty mRNA dystrofiny zwiększają produkcję utrofiny w dotkniętych komórkach. Mechanizmem leżącym u podstaw tej obserwacji jest adaptacja transkrypcyjna. Regulując mechanizm rozpadu mRNA dystrofiny, możliwe jest kontrolowanie produkcji utrofiny w tych komórkach37.

Adaptacja transkrypcyjna jest fascynującym procesem, który pozwala nam złagodzić konsekwencje mutacji genów. Wyniki fundamentalnie poprawiły zrozumienie procesów leżących u podstaw kompensacji genetycznej i adaptacji transkrypcyjnej w komórkach38. Naukowcy są również przekonani, że otworzyło to drzwi do opracowania nowych podejść terapeutycznych do leczenia dystrofii mięśniowej Duchenne’a38.

Nowe odkrycia mechanizmów patogenezy w dystrofii mięśniowej

Rola pory błony mitochondrialnej

Zespół badawczy kierowany przez naukowców z Cincinnati Children’s Hospital odkrył nowe potencjalne podejście do zapobiegania objawom zaniku mięśni w dystrofii mięśniowej (MD), rodzinie zaburzeń genetycznych charakteryzujących się postępującą martwicą mięśni i przedwczesną śmiercią39.

„Wyizolowaliśmy główny składnik wywołujący chorobę dystrofii mięśniowej do pory przepuszczalności mitochondrialnej”, powiedział Jeffery Molkentin, PhD, współdyrektor wykonawczy Instytutu Serca w Cincinnati Children’s i dyrektor Wydziału Biologii Układu Sercowo-Naczyniowego39.

„Pora przepuszczalności przejściowej mitochondriów (MPTP) jest megakanałem w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, który otwiera się w odpowiedzi na wysokie stężenie Ca2+ w matrycy i stres oksydacyjny”, zauważyli autorzy39.

„Śmierć komórki zależna od MPTP przyczynia się do kilku ważnych chorób ludzkich, w tym uszkodzenia serca związanego z niedokrwieniem i reperfuzją, dystrofii mięśniowej (MD) i chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne i choroba Alzheimera”, kontynuowali badacze40.

Zaburzenia regeneracji mięśni

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) powoduje postępujące osłabienie mięśni, głównie u chłopców41.

Phil Lambert, PhD, dyrektor naukowy w Satellos, wyjaśnił, że DMD można uznać za chorobę nieudanej regeneracji mięśni spowodowaną dysfunkcją komórek macierzystych. SAT-3247 działa poprzez przywracanie szlaków sygnałowych w komórkach macierzystych, umożliwiając im bardziej efektywną regenerację tkanki mięśniowej. Lek celuje w AAK1, a jego hamowanie pozwala komórkom macierzystym na produkcję zarówno nowych komórek macierzystych, jak i komórek progenitorowych niezbędnych do naprawy mięśni41.

Rola miozyny w patogenezie

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest śmiertelną chorobą mięśni spowodowaną brakiem białka dystrofiny, które działa jako strukturalne połączenie między błoną podstawną a aparatem kurczliwym, stabilizując błony mięśniowe w odpowiedzi na stres mechaniczny42.

Głównym czynnikiem przyczyniającym się do tego uszkodzenia jest skurcz mięśni, kontrolowany przez białko motoryczne miozynę. Jednak to, jak skurcz mięśni i uszkodzenie szybkich włókien mięśniowych przyczyniają się do patofizjologii DMD, nie zostało dobrze scharakteryzowane42.

Badacze zbadali rolę skurczu szybkich mięśni szkieletowych w DMD za pomocą potencjalnie nowego, selektywnego, aktywnego doustnie inhibitora szybkiej miozyny mięśni szkieletowych, EDG-550642. Zaskakująco, nawet umiarkowane zmniejszenie skurczu (15%) było wystarczające do ochrony mięśni szkieletowych u dystroficznych myszy mdx przed uszkodzeniem spowodowanym stresem42.

Mięśnie wzbogacone w szybkie włókna są bardziej podatne na stres mechaniczny u dystroficznych myszy, podczas gdy mięśnie wzbogacone w wolne włókna są bardziej odporne43. Wydaje się, że tak samo jest u osób z DMD43.

Wyniki te wskazują na możliwość, że hamowanie szybkiej miozyny może reprezentować alternatywną metodę leczenia DMD i innych miopatii, które są zaostrzane przez stres mechaniczny44.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 09.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl

Materiały źródłowe

  • #1 Muscular Dystrophy – StatPearls – NCBI Bookshelf
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560582/
    Muscular dystrophy comprises a group of genetic disorders characterized by progressive muscle weakness and wasting, with a global incidence of approximately 1 in 5,000 individuals. […] The root cause of muscular dystrophy lies in mutations affecting genes responsible for muscle structure and function, leading to the gradual degeneration and loss of muscle fibers. […] The cause of muscular dystrophy is mutations affecting genes responsible for muscle structure and function, resulting in progressive degeneration and loss of muscle fibers. […] Muscular dystrophy can result from mutations in various genes and may be inherited in an X-linked, autosomal dominant, or autosomal recessive manner. […] Changes in the X-linked gene DMD, which encodes dystrophin, are the most frequent cause of muscular dystrophy.
  • #2
    https://www.nhs.uk/conditions/muscular-dystrophy/causes/
    In most cases, muscular dystrophy (MD) runs in families. It usually develops after inheriting a faulty gene from one or both parents. […] MD is caused by mutations (alterations) in the genes responsible for healthy muscle structure and function. The mutations mean that the cells that should maintain your muscles can no longer fulfil this role, leading to muscle weakness and progressive disability. […] In a few cases, the genetic mutation that causes MD can also develop as a new event in the family. This is known as a spontaneous mutation. […] Spontaneous gene mutations can occasionally cause MD. This is where the genes mutate for no apparent reason, changing the way the cells function. Spontaneous gene mutations can cause MD to develop in people who don’t have a family history of the condition.
  • #3 Muscular Dystrophy: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
    https://emedicine.medscape.com/article/1259041-overview
    Muscular dystrophy (MD) is a collective group of inherited noninflammatory but progressive muscle disorders without a central or peripheral nerve abnormality. The disease affects the muscles with definite fiber degeneration but without evidence of morphologic aberrations. […] Advances in molecular biology techniques illuminate the genetic basis underlying all types of MD: defects in the genetic code for dystrophin, a 427-kd skeletal muscle protein (Dp427). These defects result in the various manifestations commonly associated with MD, such as weakness and pseudohypertrophy. […] The dystrophin gene is located on the short arm of chromosome X near the p21 locus and codes for the large protein Dp427, which contains 3685 amino acids. Dystrophin accounts for only approximately 0.002% of the proteins in striated muscle, but it has obvious importance in the maintenance of the muscle’s membrane integrity.
  • #4 The genetic and molecular basis of muscular dystrophy: roles of cell–matrix linkage in the pathogenesis | Journal of Human Genetics
    https://www.nature.com/articles/jhg2006142
    Muscular dystrophies are a heterogeneous group of genetic disorders. […] Several lines of evidence confirm that the structural linkage between the muscle extracellular matrix and the cytoskeleton is crucial to prevent the progression of muscular dystrophy. The dystrophin-glycoprotein complex links the extracellular matrix to the cytoskeleton, and mutations in the component of this complex cause Duchenne-type or limb-girdle-type muscular dystrophy. […] Moreover, it is not only the primary genetic defects in the structural or matrix proteins, but also the primary mutations of enzymes involved in the protein glycosylation pathway that are now recognized to disrupt the matrix-cell interaction in a certain group of muscular dystrophies. This group of diseases is caused by the secondary functional defects of dystroglycan, a transmembrane matrix receptor.
  • #5 Mechanisms in Duchenne Muscular Dystrophy Pathophysiology and Treatment | Frontiers Research Topic
    https://www.frontiersin.org/research-topics/39720/mechanisms-in-duchenne-muscular-dystrophy-pathophysiology-and-treatment/magazine
    Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked genetic disorder characterized by a progressive degeneration of muscles, and it is the most common cause of muscular dystrophy. Genetic mutation in dystrophin DMD gene have been reported in patients affected by DMD. Dystrophin is a cytoskeletal protein, and it is indispensable for the correct formation of the dystrophin-associated glycoprotein complexes (DGC) in muscle stem cells, and the sarcolemma of skeletal muscle, linking the muscle fiber sarcomere to the extracellular matrix in the skeletal muscle. Defects in dystrophin protein function result in abnormal muscle stem cell division during the muscle regeneration, and vulnerable muscle fibers due to mechanical stress during the muscle contraction. […] Through the identification of the genetic causes, novel treatments for DMD have been developed for more than thirty years, and translational research have produced several clinically relevant results, which will be potential therapeutic ways for DMD.
  • #6 The genetic and molecular basis of muscular dystrophy: roles of cell–matrix linkage in the pathogenesis | Journal of Human Genetics
    https://www.nature.com/articles/jhg2006142
    The first breakthrough in understanding the molecular basis of muscular dystrophy was the finding of the dystrophin gene, which is responsible for the common Duchenne muscular dystrophy (DMD). […] One of the major functions of the DGC is to link the extracellular matrix to the intracellular dystrophin-cytoskeleton across the plasma membrane. […] Post-translational disruption of the matrix-cytoskeleton linkage due to mutations in enzymes is associated with congenital forms of muscular dystrophy. […] This genetic evidence indicates that muscle membrane integrity is maintained by the physical link between the extracellular matrix and the cytoskeleton. […] The mechanical property of skeletal muscle is maintained by contractile elements and elastic elements, which are provided by the sarcomere and the extracellular matrix, respectively. In addition, lateral transmission of the contractile force is mediated by matrix-receptor interaction. Thus, based on the fact that the matrix-cytoskeleton linkage is a key for maintenance of skeletal muscle function, several therapeutic strategies have been proposed as introduced in this review and by others.
  • #7 Muscular Dystrophy – StatPearls – NCBI Bookshelf
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560582/
    Insufficient levels of dystrophin result in damaged and ultimately dying muscle fibers, causing progressive muscle weakness, wasting, and fibrosis. […] While the genetic mutations causing muscular dystrophy may differ, the underlying mechanism of muscle degeneration and loss remains similar across all types of the disease. […] The lack of dystrophin causes increased membrane permeability in muscle fibers, enabling calcium ions to enter the cell and activate enzymes that degrade the muscle fiber structure. […] This inflammation and degeneration of muscle fibers initiate a regeneration process by satellite cells. […] However, over time, this regeneration becomes less efficient, contributing to progressive muscle fiber loss and the development of fibrosis. […] When dystrophin is not functioning correctly, the contractile actin and myosin proteins, which generally shorten during muscle contraction, lead to both muscle weakness and injury to the cell membrane.
  • #8 Muscular Dystrophy: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
    https://emedicine.medscape.com/article/1259041-overview
    Lack of dystrophin leads to cellular instability at these links, with progressive leakage of intracellular components; this results in the high levels of creatine phosphokinase (CPK) noted on routine blood workup of patients with Duchenne MD. […] In both Duchenne and Becker MD, the muscle-cell unit gradually dies, and macrophages invade. Although the damage in MD is not reported to be immunologically mediated, class I human leukocyte antigens (HLAs) are found on the membrane of dystrophic muscles; this feature makes these muscles more susceptible to T-cell mediated attacks. […] Over time, the dead muscle shell is replaced by a fibrofatty infiltrate, which clinically appears as pseudohypertrophy of the muscle. The lack of functioning muscle units causes weakness and, eventually, contractures.
  • #9 Duchenne muscular dystrophy – Wikipedia
    https://en.wikipedia.org/wiki/Duchenne_muscular_dystrophy
    Duchenne muscular dystrophy is caused by mutations or deletions in any of the 79 exons encoding the large dystrophin protein, which is essential for maintaining the muscle fibers’ cell membrane integrity. […] The absence of dystrophin permits excess calcium to penetrate the sarcolemma (the muscle cell membrane). […] Disruption of the blood-brain barrier has been seen to be a noted feature in the development of Duchenne muscular dystrophy. […] Duchenne muscular dystrophy causes progressive muscle weakness due to muscle fiber disarray, death, and replacement with connective tissue or fat. […] Researchers are working on a gene editing method to correct a mutation that leads to Duchenne muscular dystrophy (DMD). […] Genome editing through the CRISPR/Cas9 system is not currently feasible in humans. […] Several medications designed to address the root cause are under development, including gene therapy and antisense drugs. […] In February 2024, the results of a 48-week trial with Vamorolone in patients with Duchenne muscular dystrophy (The VISION-DMD study) were published.
  • #10 Duchenne muscular dystrophy pathophysiology – wikidoc
    https://www.wikidoc.org/index.php/Duchenne_muscular_dystrophy_pathophysiology
    It is understood that Duchenne muscular dystrophy is the result of genetic mutation of dystrophin gene located on X-chromosome. […] Duchenne muscular dystrophy is caused by a mutation of the dystrophin gene whose protein product is responsible for the connection of muscle fibres to the extracellular matrix through a protein complex containing many subunits. […] The absence of dystrophin permits excess calcium to penetrate the sarcolemma (cell membrane). […] In a complex cascading process involving several pathways, the excess calcium causes the creation of more reactive oxygen species than the cell’s oxide-scavenging enzymes can effectively process. […] This creates oxidative stress within the cell which damages the sarcolemma and allows more entry points for calcium, and ultimately resulting in the death of the cell. […] Muscle fibres undergo necrosis and are ultimately replaced with adipose and connective tissue.
  • #11 Muscular Dystrophy – StatPearls – NCBI Bookshelf
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560582/
    This damage causes creatine kinase (CK) to leak from every damaged muscle cell, resulting in abnormally high levels of CK in the plasma. […] The release of CK incites an inflammatory response, promoting scar tissue formation and leading to the classic pseudohypertrophy of calf muscles associated with muscular dystrophy. […] The loss of 1 component of this network may trigger changes in other elements. […] The weakened membrane ultimately leads to muscle cell death. […] Fat and connective tissue gradually replace skeletal muscle, resulting in significant muscle atrophy. […] This skeletal muscle deterioration leads to deformities in the skeleton, causing gradual immobility. […] Chronic inflammation has the potential to activate immune cells, release inflammatory cytokines, and promote muscle damage and degeneration.
  • #12 Muscular Dystrophy: Disease Mechanisms and Therapies
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4561299/
    Progressive weakness and degeneration of skeletal muscles caused by genetic alterations fall into the category of muscular dystrophy. […] Several genes have been identified that are directly or indirectly involved in various muscle wasting. […] Studies performed in human and animal models have substantially contributed to our knowledge of molecular mechanism of muscle degeneration but still these findings are inadequate for developing effective therapy. Therefore, precise dissection of molecular mechanisms provides the way for the development of therapeutic interventions for muscular dystrophies as well as for skeletal muscle loss. […] Hampered calcium signaling has been often reported in muscular dystrophies, which led to proteolysis of muscle protein induced by calcium ions. The assessment of intracellular calcium event is important for understanding the molecular mechanisms underlying muscular dystrophies. […] Articles published in this special issue will provide new insights into understanding the pathophysiology and novel therapeutic target identification of skeletal muscle diseases.
  • #13 Therapeutic Strategies for Duchenne Muscular Dystrophy: An Update
    https://www.mdpi.com/2073-4425/11/8/837
    Duchenne muscular dystrophy (DMD), is caused by mutations in the X-linked dystrophin gene. Loss of dystrophin protein leads to recurrent myofiber damage, chronic inflammation, progressive fibrosis, and dysfunction of muscle stem cells. […] Previous studies of DMD pathogenesis mainly focused on muscle wasting caused by dystrophin deficiency in myofibers, whereas recent findings suggest that DMD may also be a stem cell disease. In DMD patients, muscle stem cells (also called satellite cells, SC) harbor the same mutations as those in muscle fibers. Loss of dystrophin in SCs leads to abnormalities in SC polarity, asymmetric division, and epigenetic regulation, thus contributing to the DMD pathophysiology. […] DMD mutations abolish dystrophin expression in SCs, which directly affects cell polarity and mitosis.
  • #14
    https://link.springer.com/article/10.1023/A:1006972315739
    A mechanistic definition of the dystrophic process is proposed, and the effects of growth factors vs. down-regulation of growth are critically analyzed. […] These compensatory systems are analyzed in terms of the differential resistance of fiber types to pathogenesis. The generation of a stable population of maturationally arrested centronucleated fibers which express the mature adult myosin isoforms is proposed to be the main strategy of mdx muscle to minimize apoptosis. Physiological properties of these fibers, such as utrophin expression, and high mitochondrial and endoplasmic reticulum content, together with probable increased glycerophosphorylcholine concentrations and facile access to the vascular system, are hypothesized to be instrumental in their resistance to pathogenesis. […] It is proposed that the major element that determines the susceptibility of most human muscles to the dystrophic process is their inability to arrest the maturation of regenerated fibers at the centronucleated stage with a concomitant expression of the adult myosins.
  • #15 Muscular Dystrophy – Pathophysiology
    https://pressbooks.bccampus.ca/pathophysiology/chapter/muscular-dystrophy/
    Muscular Dystrophy (MD) varies in terms of severity depending on the type of genetic mutations that occur, but all forms are depicted by the progressive loss of motor function, muscle weakness and loss of muscle mass and tissue. […] The most common form of muscular dystrophy is Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), accounting for 50% of all cases. DMD occurs when mutations affect the dystrophin gene, which is located on the X chromosome. […] The dystrophin protein plays an important role in anchoring the contractile proteins of muscle cells to the sarcolemma (muscle cell plasma membrane), which allows for the whole skeletal muscle cell (myofiber) to shorten during contraction and generate tension (force). […] Becker MD is also caused by mutations in the dystrophin gene on the X chromosome, and is also a X-linked recessive disease.
  • #16 Duchenne muscular dystrophy | Nature Reviews Disease Primers
    https://www.nature.com/articles/s41572-021-00248-3
    Duchenne muscular dystrophy is a severe, progressive, muscle-wasting disease that leads to difficulties with movement and, eventually, to the need for assisted ventilation and premature death. The disease is caused by mutations in DMD (encoding dystrophin) that abolish the production of dystrophin in muscle. Muscles without dystrophin are more sensitive to damage, resulting in progressive loss of muscle tissue and function, in addition to cardiomyopathy. Recent studies have greatly deepened our understanding of the primary and secondary pathogenetic mechanisms. […] Guidelines for the multidisciplinary care for Duchenne muscular dystrophy that address obtaining a genetic diagnosis and managing the various aspects of the disease have been established. […] In addition, a number of therapies that aim to restore the missing dystrophin protein or address secondary pathology have received regulatory approval and many others are in clinical development.
  • #17 Screening of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Mutations and Investigating Its Mutational Mechanism in Chinese Patients | PLOS One
    https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0108038
    Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a common X-linked recessive disease of muscle degeneration and death. […] DMD is caused by a mutation in the DMD gene, the largest known human gene, which is localized at chromosome Xq21.1, and covers 2.4 Mb with 79 exons. […] Alteration or loss of dystrophin forces excess calcium into the cell membrane, resulting in excess water in the mitochondria; thus, the affected skeletal muscle will undergo dystrophy, mitochondrial dysfunction, and necrosis. […] To date, approximately 70% of DMD cases are caused by deletions/duplications (del/dup) of one or more DMD exons and 30% of cases have DMD mutations of nucleotide level. […] Deletions/duplications are the most common type of disease-causing mutation of the DMD gene. […] Deletion hotspots reside in both the distal and proximal region of the DMD gene, while duplications more frequently involve the DMD 5 region.
  • #18
    https://link.springer.com/article/10.1007/s00415-023-11796-x
    Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe, progressive, muscle-wasting disease, characterized by progressive deterioration of skeletal muscle that causes rapid loss of mobility. […] Mutations in the gene encoding dystrophin result in dystrophin deficiency, which is the underlying pathogenesis of DMD. […] Dystrophin-deficient myocytes are dysfunctional and vulnerable to injury, triggering a series of subsequent pathological changes. […] In this review, we detail the molecular mechanism of DMD, dystrophin deficiency-induced muscle cell damage (oxidative stress injury, dysregulated calcium homeostasis, and sarcolemma instability) and other cell damage and dysfunction (neuromuscular junction impairment and abnormal differentiation of muscle satellite). […] We also describe aberrant function of other cells and impaired muscle regeneration due to deterioration of the muscle microenvironment, and dystrophin deficiency-induced multiple organ dysfunction.
  • #19 The Role of MicroRNA in the Pathogenesis of Duchenne Muscular Dystrophy
    https://www.mdpi.com/1422-0067/25/11/6108
    Dystrophin deficiency is associated with an overload of calcium, an ion that acts as a second messenger. As a result, a cascade of inflammatory responses is induced, which causes mitochondria to produce reactive oxygen species (ROS). […] Muscle stress induced by the degenerative processes negatively impacts its functionality, and, therefore, more stressed muscles such as the diaphragm are affected earlier. […] Several studies have examined the role of miRNAs in DMD. MyomiRs are important in muscle physiology, as they regulate skeletal muscle development, cellular proliferation, and differentiation. […] Altered expression of these myomiRs has been associated with the development of DMD. For example, miR-133b has been implicated in muscle diseases, as its plasma levels are reduced in patients with sarcopenia.
  • #20 The Role of MicroRNA in the Pathogenesis of Duchenne Muscular Dystrophy
    https://www.mdpi.com/1422-0067/25/11/6108
    Dystrophin is also present in cardiac muscle, so its deficiency in DMD also affects the heart. The pathophysiology of dystrophin-deficient cardiomyopathy involves cardiac fibrosis and progressive left ventricle (LV) dysfunction, which ultimately leads to heart failure. […] Importantly, dysregulated miRNAs could also contribute to the development of DMD-associated cardiomyopathy. […] The current available evidence has demonstrated that miRNAs are dysregulated in patients with DMD and in DMD animal models. Damage to muscle cells may be responsible for elevated levels of certain muscle-specific miRNAs observed in the blood. […] Dysregulated molecules could be implemented in the DMD diagnostic process, as several studies have demonstrated that they could discriminate between patients and healthy controls.
  • #21 Therapeutic Strategies for Duchenne Muscular Dystrophy: An Update
    https://www.mdpi.com/2073-4425/11/8/837
    The Ser/Thr kinase Mark2 pathway, a key factor regulating cell polarity, was dramatically downregulated in dystrophic SCs, causing the nonapical localization of Pard3 protein. […] Moreover, dystrophin deficiency-associated mitotic defects such as centrosome amplification, spindle orientation mistakes, and prolonged cell cycle also exacerbate abnormal asymmetric division. […] DMD mutations result in progressive and irreversible muscle loss in patients. The only hope to “reverse” the condition lies in the activation of genomically intact muscle stem cells to regenerate muscle fibers. […] Several signaling pathways have been shown to control SC quiescence, senescence, and cell fate in dystrophic mice. […] One of the key features of muscular dystrophy is chronic and dysregulated inflammation.
  • #22 Mechanism of Action of SAT-3247 in Muscular Dystrophy: Frank Gleeson
    https://www.neurologylive.com/view/mechanism-action-sat-3247-muscular-dystrophy-frank-gleeson
    „There are stem cells, we discovered, do not properly divide the way they are intended to divide to create new muscle cells. As a result, we believe that the progressive damage to the muscle that is seen in muscular dystrophy is a result of their bodies not being able to keep up with the normal wear and tear plus the combined damage done by the nature of the genetic disease.” […] „Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe X-linked recessive disorder caused by mutations in the dystrophin gene and consequent complete loss of dystrophin protein expression.” […] „In recent years, the advances of an understanding of the molecule pathways affected in DMD have led to the development of many therapeutic strategies that tackle different aspects of the disease etiopathogenesis, leading to the first successful approved orphan drugs for this condition.”
  • #23 ClinMed International Library | Immune-mediated Mechanisms and Immunotherapy of Duchenne Muscular Dystrophy | Journal of Musculoskeletal Disorders and Treatment |
    https://clinmedjournals.org/articles/jmdt/journal-of-musculoskeletal-disorders-and-treatment-jmdt-2-007.php?jid=jmdt
    This indicates that inflammatory and immune processes play a vital role in muscle pathology and disease progression of DMD. […] The chronic inflammatory state contributes to the successive courses of myofiber degeneration and regeneration. […] The infiltration of macrophages is detected in 2-year-old DMD patients. […] A previous study has demonstrated that the elimination of macrophages by monoclonal antibody leads to dramatic reduction of muscle lesions in mdx mice, which is due to decreasing the production of nitric oxide from macrophages. […] The prominence of CD8+ T cell-induced pathology in DMD is further supported by the effect of steroid treatment in DMD patients. […] The infiltrating CD4+ T cells can differentiate into Regulatory T cells (Tregs), which are critical regulatory cells during the immune response in dystrophic muscles.
  • #24 ClinMed International Library | Immune-mediated Mechanisms and Immunotherapy of Duchenne Muscular Dystrophy | Journal of Musculoskeletal Disorders and Treatment |
    https://clinmedjournals.org/articles/jmdt/journal-of-musculoskeletal-disorders-and-treatment-jmdt-2-007.php?jid=jmdt
    The immune response is a critical mechanism for dystrophic muscle pathology and muscle wasting in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). The inflammatory processes are supposed to associate with activation of the innate immune response like macrophages infiltration, T cell-mediated immune response, generation of cytokines and chemokines and the aberrant activation of NF-B signaling pathway, which contribute to severe muscle necrosis and fibrosis. […] The deficiency of functional dystrophin protein caused by DMD gene mutation is responsible for the muscle damage in DMD. […] More intriguingly, the disruption of DGC results in aberrant activation of multiple components of the innate immune system and a number of inflammatory signaling cascades during the early stages of disease, leading to aggravated myofiber degeneration and progressive muscle weakness.
  • #25 ClinMed International Library | Immune-mediated Mechanisms and Immunotherapy of Duchenne Muscular Dystrophy | Journal of Musculoskeletal Disorders and Treatment |
    https://clinmedjournals.org/articles/jmdt/journal-of-musculoskeletal-disorders-and-treatment-jmdt-2-007.php?jid=jmdt
    The increased number of Tregs can alleviate inflammation and dystrophic muscle injury and cause a remarkable decrease in creatine kinase, which probably due to the elevated secretion of IL-10 by Tregs. […] The NF-B family contains five members: RelA (also known as p65), RelB, c-Rel, p105/p50, and p100/p52, among which p50 and p52 are precursors to the mature proteins. […] The earlier reports have demonstrated that the activation of NF-B pathway caused by mechanical stretch is observed in the diaphragm muscle of dystrophin-deficient adult mdx mice. […] The findings suggest that the activation of NF-B signaling pathway may contribute to the persistent concentration of proinflammatory cytokines in dystrophic muscle, which leading to skeletal muscle wasting. […] The role of NF-B in muscle pathogenesis and pathology of DMD is recently investigated by genetic approaches. […] The immune changes contain increased immune cells infiltration, production of cytokines and chemokines and upregulation of transcription factor NF-B signaling pathway, which contribute to the pathological damage and muscle wasting in dystrophic muscles.
  • #26 Therapeutic Strategies for Duchenne Muscular Dystrophy: An Update
    https://www.mdpi.com/2073-4425/11/8/837
    Upregulated inflammatory cytokines like TGF-α and IL1-β in dystrophic muscles activate NF-κB, a well-known proinflammatory transcription factor, resulting in repression of MyoD expression. […] Taken together, loss of dystrophin not only affects differentiated myofibers but also modulates stem cell viability and functions.
  • #27 Primary Role of Functional Ischemia, Quantitative Evidence for the Two-Hit Mechanism, and Phosphodiesterase-5 Inhibitor Therapy in Mouse Muscular Dystrophy | PLOS One
    https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0000806
    Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is characterized by increased muscle damage and an abnormal blood flow after muscle contraction: the state of functional ischemia. Until now, however, the cause-effect relationship between the pathogenesis of DMD and functional ischemia was unclear. […] Reversal of functional ischemia via pharmacological manipulation prevented contraction-induced myofiber damage in mdx mice, the murine equivalent of DMD. This result indicates that functional ischemia is required for, and thus an essential cause of, muscle damage in mdx mice. […] Additional mechanisms are likely contributing to cause more severe myofiber damage in mdx mice, suggestive of the existence of a two-hit mechanism in the pathogenesis of this disease. […] Evidence was provided supporting the essential role of functional ischemia in contraction-induced myofiber damage in mdx mice. Furthermore, the first quantitative evidence for the two-hit mechanism in this disease was documented.
  • #28 Primary Role of Functional Ischemia, Quantitative Evidence for the Two-Hit Mechanism, and Phosphodiesterase-5 Inhibitor Therapy in Mouse Muscular Dystrophy | PLOS One
    https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0000806
    The precise pathophysiology is not known except for the widely accepted theory that membrane vulnerability inherent to DMD muscles plays a role. […] Previous studies demonstrated that lack of dystrophin and its associated molecules were found to cause a defect in blood flow response in the muscle tissues. […] However, when this response in blood flow is attenuated, the muscles are put under the risk of ischemia due to a lack of either sufficient supply of oxygen and nutrients or sufficient drainage of the accumulated metabolites, the pathological state of functional ischemia. […] The functional ischemia theory of muscular dystrophy demonstrated that under the stress of vasoconstrictors, the patients’ muscles are unable to increase blood flow back to normal even after muscle contraction.
  • #29 Primary Role of Functional Ischemia, Quantitative Evidence for the Two-Hit Mechanism, and Phosphodiesterase-5 Inhibitor Therapy in Mouse Muscular Dystrophy | PLOS One
    https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0000806
    By replenishing NO to the myofibers of mdx mice, blood flow to muscle was improved and contraction-induced myofiber damage was prevented. […] These results suggest that independent of abnormal blood flow response, myofibers in mdx mice are already vulnerable to mechanical stress. […] Our experiments have demonstrated the existence of at least two causes leading to contraction-induced myofiber damage in mdx mice: (i) a pharmacologically treatable factor (RBC flux), which is mediated by NO/EDHF and possibly other molecules, and (ii) elements independent of NO/EDHF or blood flow regulation. […] This data is consistent with the experiments from in vivo microscopy showing the essential role of functional ischemia in the pathogenesis of muscular dystrophy, and it is expected that this drug as well as other vasoregulatory molecules can be a future therapeutic target of this disease. […] In summary, we have documented strong evidence for the primary role of functional ischemia in the pathogenesis of muscular dystrophy. We have for the first time quantitatively demonstrated the existence of the two-hit mechanism in this disease.
  • #30 Duchenne and Becker muscular dystrophy: MedlinePlus GeneticsLock
    https://medlineplus.gov/genetics/condition/duchenne-and-becker-muscular-dystrophy/
    Muscular dystrophies are a group of genetic conditions characterized by progressive muscle weakness and wasting (atrophy). The Duchenne and Becker types of muscular dystrophy are two related conditions that primarily affect skeletal muscles, which are used for movement, and heart (cardiac) muscle. […] Duchenne and Becker muscular dystrophies have similar signs and symptoms and are caused by different mutations in the same gene. The two conditions differ in their severity, age of onset, and rate of progression. […] Mutations in the DMD gene cause the Duchenne and Becker forms of muscular dystrophy. The DMD gene provides instructions for making a protein called dystrophin. This protein is located primarily in skeletal and cardiac muscle, where it helps stabilize and protect muscle fibers.
  • #31 Becker Muscular Dystrophy: Practice Essentials, Pathophysiology, Epidemiology
    https://emedicine.medscape.com/article/313417-overview
    Advancements in the diagnosis of genetic conditions have revealed that BMD is a type of recessive, X-linked dystrophinopathy. Exon deletions exist in the dystrophin gene Xp21 (X-chromosome, short arm p, region 2, band 1). Affected males in approximately 30% of known cases of BMD phenotype do not have a demonstrable mutation/deletion. A reading frame or in-frame mutation hypothesis has been proposed to explain abnormal translation of the dystrophin gene. Abnormal but functional dystrophin may be produced, in contrast to the pathology in DMD, in which a frame-shift mutation essentially leads to failure to produce dystrophin. […] Dystrophin levels in BMD are generally 30-80% of normal, while in DMD, the levels are less than 5%. […] A study by Nicolas et al suggested that clinical variations in patients with BMD are related to differences in dystrophin mutations, as derived from different in-frame exon deletions. For example, delayed onset of dilated cardiomyopathy seemed to be related to specific exon deletions, as did earlier wheelchair dependency.
  • #32 Muscular dystrophy | Better Health Channel
    https://www.betterhealth.vic.gov.au/health/conditionsandtreatments/muscular-dystrophy
    Myotonic dystrophy is the most common adult form of muscular dystrophy. […] The congenital muscular dystrophies (CMDs) are a group of conditions that vary in severity and rates of progression. Congenital means 'from birth’. In most cases of congenital muscular dystrophy, the initial symptoms are present at birth or in the first few months. […] There is currently no cure for muscular dystrophy.
  • #33 Muscular Dystrophy
    https://www.sdbonline.org/sites/fly/modelsystem/musculardystrophy.htm
    Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a common neuromuscular disorder affecting 1 in 8000 people worldwide. DM1 patients display myotonia, muscle weakness and degeneration, together with insulin resistance, cataracts, cardiac conduction defects and hypogonadism. This autosomal-dominant disease is caused by an unstable CTG triplet expansion in the 3 untranslated region of the DMPK gene. The severity and age of onset of DM1 are correlated with the number of repeats. Briefly, normal individuals have 537 CTG repeats, patients with the adult or childhood form display from 50 to 1000 CTG repeats, and congenital DM1 patients can have several thousand triplet repeats. […] Despite the complexity of DM1 pathogenesis, it is now well established that non-coding CUG repeat transcripts play a toxic gain-of-function role. Abnormal DMPK transcripts form secondary structures, which aggregate into foci within muscle nuclei and which sequester RNA-binding proteins such as Muscleblind-like 1 (MBNL1). Also, by a still undetermined mechanism activating protein kinase C, CUG-binding protein 1 (CUGBP1) is stabilized by phosphorylation. MBNL1 and CUGBP1 are both splicing factors, but play antagonistic roles. Thus, in DM1 patients, several transcripts are mis-spliced due to an inverse ratio of MBNL1/CUGBP1. Among mis-spliced transcripts, insulin receptor (IR), chloride ion channel-1 (ClC-1), Bin1 and troponin T (cTNT) are involved in insulin resistance, myotonia, muscle weakness and reduced myocardial function observed in patients. However, recent reports indicate that other molecular aberrations such as altered maturation of miRNAs or CUG repeat-dependent transcription factors leaching can also contribute to the pathogenesis of DM1.
  • #34 Muscular Dystrophy
    https://www.sdbonline.org/sites/fly/modelsystem/musculardystrophy.htm
    Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is another triplet expansion disease which results from short expansions of a GCN repeat in the gene encoding poly(A) binding protein nuclear 1 (PABPN1). OPMD is an autosomal dominant muscular dystrophy, which has a late onset and is characterized by progressive weakness and degeneration of specific muscles. Triplet expansion in PABPN1 leads to extension of a polyalanine tract from 10 alanines in the normal protein to a maximum of 17 alanines at the N-terminus of the protein. Nuclear aggregates in muscle fibres are a pathological hallmark of OPMD. These aggregates contain mutant insoluble PABPN1, ubiquitin, subunits of the proteasome, as well as poly(A) RNA. Polyalanine expansions in PABPN1 are thought to induce misfolding and formation of aggregates, which are targeted to the ubiquitin-proteasome degradation pathway. However, it is still unknown whether these nuclear aggregates have a pathological function, a protective role, or are a consequence of a cellular defence mechanism.
  • #35 Study finds unique DMD disease mechanism, may aid in diagnosis | Epigenetic signature also may be biomarker for treatment response | Muscular Dystrophy NewsEnvelope icon
    https://musculardystrophynews.com/news/study-finds-unique-dmd-disease-mechanism-may-aid-diagnosis/
    New research into a mechanism underlying Duchenne muscular dystrophy (DMD) — which revealed a chemical modification in gene activity — has shed light on potential treatments for the muscle-wasting disease, and may aid in diagnosis, according to scientists. […] DMD, the study showed, is characterized by a specific pattern of methylation, a type of chemical alteration in the DNA that changes how genes are read. […] One biological process implicated in the origin and development of several diseases is epigenetics, which refers to chemical modifications of gene activity but not of DNA itself. […] DNA methylation is an epigenetic modification in which so-called methyl groups are added to DNA to suppress gene activity. […] That showed “that the episignature reported in this study is, in fact, representative of pathophysiological [disease-related] changes associated with DMD, rather than the effects of glucocorticoid [corticosteroid] exposure,” they wrote.
  • #36 Mechanism for treating muscle wasting discovered
    https://www.mpg.de/24166261/0212-pfor-mechanism-for-treating-muscle-wasting-discovered-149770-x
    Duchenne muscular dystrophy is a genetic disorder with severe consequences such as muscle atrophy. It is caused by mutations in the dystrophin gene – the longest gene in our genome – some of which result in disrupted gene expression. […] Researchers at the Max Planck Institute for Heart and Lung Research have now shown that thanks to these mRNA fragments, and via a process known as transcriptional adaptation, another similar protein, utrophin, is produced in larger quantities, thereby compensating for the lack of dystrophin. […] Duchenne muscular dystrophy is a disease in which individual muscle fibres get necrotic, leading to muscle atrophy over time. […] The disease, for which there is currently no cure, is caused by mutations in the dystrophin gene, which is located on the X chromosome. Dystrophin is important for cell membrane stability in muscle fibres. Due to the genetic defect, dystrophin is absent in these patients. As a consequence, muscle cells are restricted in their function and the musculature is increasingly weakened.
  • #37 Mechanism for treating muscle wasting discovered
    https://www.mpi-hlr.de/386192/news_publication_24166261_transferred
    The Max Planck scientists have now shown in cultured cells from DMD patients that the dystrophin mRNA fragments increase utrophin production in the affected cells. The mechanism behind this observation is transcriptional adaptation. By regulating the dystrophin mRNA decay mechanism, it is possible to control utrophin production in these cells. This provides a starting point for a therapy, says Falcucci. […] Didier Stainier, Director at the Max Planck Institute, puts the findings of the study into context: Transcriptional adaptation is a fascinating process that allows us to mitigate the consequences of gene mutations. He therefore believes that his team have fundamentally improved understanding of the processes underlying genetic compensation and transcriptional adaptation in cells. We are also convinced that this has opened the door to the development of new therapeutic approaches for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. In particular, this could be the case for patients with mutations that have so far been difficult to address, says Stainier.
  • #38 Mechanism for treating muscle wasting discovered
    https://www.mpg.de/24166261/0212-pfor-mechanism-for-treating-muscle-wasting-discovered-149770-x
    The Max Planck scientists have now shown in cultured cells from DMD patients that the dystrophin mRNA fragments increase utrophin production in the affected cells. The mechanism behind this observation is transcriptional adaptation. By regulating the dystrophin mRNA decay mechanism, it is possible to control utrophin production in these cells. This provides a starting point for a therapy, says Falcucci. […] Transcriptional adaptation is a fascinating process that allows us to mitigate the consequences of gene mutations. The results have fundamentally improved understanding of the processes underlying genetic compensation and transcriptional adaptation in cells. We are also convinced that this has opened the door to the development of new therapeutic approaches for the treatment of Duchenne muscular dystrophy.
  • #39 Mitochondrial Membrane Pore Implicated in Muscular Dystrophy Cell Death Mechanism
    https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/mitochondrial-membrane-pore-implicated-in-muscular-dystrophy-cell-death-mechanism/
    A research team led by scientists at Cincinnati Children’s Hospital has uncovered a new potential approach to preventing the muscle-wasting symptoms of muscular dystrophy (MD), a family of genetic disorders characterized by progressive muscle necrosis and premature death. […] “We have isolated the primary disease-causing component of muscular dystrophy to the mitochondrial permeability pore,” said Jeffery Molkentin, PhD, co-executive director of the Heart Institute at Cincinnati Children’s and director of its Division of Cardiovascular Biology. […] “MD is a family of genetic disorders characterized by progressive muscle wasting, decreased muscle function, and premature death,” the authors explained. […] “The mitochondrial permeability transition pore (MPTP) is a megachannel in the inner mitochondrial membrane that opens in response to high matrix Ca2+ and oxidative stress,” the authors noted.
  • #40 Mitochondrial Membrane Pore Implicated in Muscular Dystrophy Cell Death Mechanism
    https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/mitochondrial-membrane-pore-implicated-in-muscular-dystrophy-cell-death-mechanism/
    “MPTP-dependent cell death contributes to several important human diseases including cardiac ischemia-reperfusion injury, muscular dystrophy (MD), and neurodegenerative diseases such as Huntington’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, and Alzheimer’s disease,” the investigators continued. […] Their studies found that two mouse genes, Slc25a4, which encodes ANT1, and Ppif, which codes for the CypD protein, work in concert to mediate unwanted pore formation. […] “… genetically targeting both Slc25a4 and Ppif provides synergistic desensitization of MPTP activation that almost completely prevents necrosis in MD,” the scientists stated. […] “We found direct evidence that these genes produce required components that govern cell death, which opens a previously unrecognized pathway for potentially treating MDs and other necrotic diseases.”
  • #41 SAT-3247 and Restoring Muscle Regeneration in Duchenne Muscular Dystrophy: Phil Lambert, PhD
    https://www.neurologylive.com/view/sat-3247-restoring-muscle-regeneration-duchenne-muscular-dystrophy-phi-lambert
    Duchenne muscular dystrophy (DMD) causes progressive muscle weakness, primarily in boys. […] Phil Lambert, PhD, chief scientific officer at Satellos, sat down with NeurologyLive at the meeting, discussing the mechanism of SAT-3247, which targets muscle regeneration rather than replacing dystrophin. Lambert explained that DMD may be considered a disease of failed muscle regeneration due to stem cell dysfunction. SAT-3247 works by restoring the signaling pathways in stem cells, enabling them to regenerate muscle tissue more effectively. The drug targets AAK1, and inhibiting it allows stem cells to produce both new stem cells and progenitor cells necessary for muscle repair. After promising preclinical results, the next step is testing SAT-3247 in clinical trials to assess its potential benefits for patients with DMD.
  • #42
    https://www.jci.org/articles/view/153837
    Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a lethal muscle disease caused by absence of the protein dystrophin, which acts as a structural link between the basal lamina and contractile machinery to stabilize muscle membranes in response to mechanical stress. […] A major contributor to this injury is muscle contraction, controlled by the motor protein myosin. However, how muscle contraction and fast muscle fiber damage contribute to the pathophysiology of DMD has not been well characterized. […] We explored the role of fast skeletal muscle contraction in DMD with a potentially novel, selective, orally active inhibitor of fast skeletal muscle myosin, EDG-5506. […] Surprisingly, even modest decreases of contraction (15%) were sufficient to protect skeletal muscles in dystrophic mdx mice from stress injury.
  • #43
    https://www.jci.org/articles/view/153837
    Muscles enriched in fast fibers are more susceptible to mechanical stress in dystrophic mice whereas muscles enriched with slow fibers are more resistant. […] This also appears to be the case in individuals with DMD. […] In this study, we used a pharmacological approach to explore the role of muscle fiber contraction in dystrophic muscle stress and degeneration. […] To achieve this goal, we developed a compound, EDG-5506, which inhibits the ability of myosin to hydrolyze ATP and develop force by decreasing strong binding between myosin and actin within the sarcomere. […] Using EDG-5506 ex vivo, in situ and in vivo, we came to the unexpected conclusion that small amounts of fast myosin inhibition result in almost complete protection against skeletal muscle membrane injury, force loss, and longer-term fibrosis.
  • #44
    https://www.jci.org/articles/view/153837
    These results point to the possibility that fast myosin inhibition may represent an alternative treatment modality for DMD and other myopathies that are exacerbated by mechanical stress. […] The connection between mechanical stress and muscle breakdown in DMD has been the subject of scientific research for several decades. […] In contrast, contraction of intact mdx muscle causes sarcolemmal rupture and force loss, particularly under lengthening (eccentric) conditions. […] The specific nature of structural rearrangements caused by contraction that lead to membrane stress and degeneration in dystrophic muscle is not currently understood. […] Adult skeletal muscle consists of two main fiber types, slow (type I) and fast (types IIa and IIx/d; type IIb is also present in other mammals but not human muscle), defined by the myosin isoform that they express.

Zobacz więcej

dysfagia szlak sygnałowy NF-κB infiltracja makrofagów dystrofia mięśniowa Duchenne'a dysfunkcja lewej komory przewlekły stan zapalny mutacja genu kinaza kreatynowa komórka satelitarna stres oksydacyjny dystrofia mięśniowa oczno-gardłowa dystrofia mięśniowa Beckera metylacja DNA hipoteza dwóch uderzeń reaktywna forma tlenu odpowiedź zapalna regulatorowa komórka T homeostaza wapniowa dystrofina włóknienie serca kardiomiopatia dystrofia mięśniowa