Chłoniak
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Chłoniaki, jako nowotwory układu limfatycznego, charakteryzują się zróżnicowanym rokowaniem zależnym od typu, stadium zaawansowania, wieku pacjenta oraz parametrów klinicznych i molekularnych. Ogólny 5-letni wskaźnik przeżycia dla chłoniaków nieziarniczych (NHL) wynosi około 74%, z wyraźnymi różnicami pomiędzy podtypami: chłoniak grudkowy osiąga niemal 100%, chłoniak strefy brzeżnej około 80%, a chłoniak z komórek płaszcza ponad 45%. Chłoniak Hodgkina cechuje się lepszym rokowaniem z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia około 89%, jednak wiek pacjenta pozostaje istotnym czynnikiem prognostycznym, z gorszymi wynikami u osób powyżej 60 lat (NHL) i 45 lat (HL). W praktyce klinicznej stosuje się systemy punktowe, takie jak Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPI) dla chłoniaków agresywnych, FLIPI dla chłoniaka grudkowego oraz IPS dla chłoniaka Hodgkina, które uwzględniają m.in. wiek, stan sprawności ECOG, poziom LDH, stadium Ann Arbor oraz zajęcie narządów pozawęzłowych, umożliwiając stratifikację pacjentów do grup ryzyka i przewidywanie całkowitego przeżycia (OS) oraz przeżycia wolnego od progresji (PFS).
Prognoza chłoniaka (Lymphoma Prognosis)
Chłoniak jest typem nowotworu, który atakuje układ limfatyczny, będący kluczową częścią układu odpornościowego organizmu. Rokowanie w chłoniakach zależy od wielu czynników, w tym typu chłoniaka, jego stadium, wieku pacjenta oraz innych parametrów klinicznych i biologicznych. Współczesne metody prognozowania pozwalają na coraz dokładniejsze przewidywanie odpowiedzi na leczenie oraz szans przeżycia pacjenta.12
Wskaźniki przeżycia w chłoniakach
Wskaźniki przeżycia są zazwyczaj używane do oceny skuteczności leczenia i profilaktyki nowotworów. Ogólny 5-letni wskaźnik przeżycia w przypadku chłoniaków nieziarniczych (NHL) wynosi około 74%, jednak wartości te mogą się znacznie różnić w zależności od podtypu chłoniaka.34
Chłoniak Hodgkina (HL) charakteryzuje się jednym z najbardziej obiecujących wskaźników przeżycia wśród nowotworów. 5-letni wskaźnik przeżycia dla chłoniaka Hodgkina wynosi około 89%, choć zależy on również od wieku.1
Dla chłoniaków nieziarniczych (NHL) wskaźniki przeżycia różnią się znacząco w zależności od podtypu:56
- Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma): prawie 100% pacjentów przeżywa 5 lat lub dłużej od diagnozy
- Chłoniak strefy brzeżnej (marginal zone lymphoma): około 80% pacjentów przeżywa 5 lat lub dłużej
- Chłoniak z komórek płaszcza (mantle cell lymphoma): ponad 45% pacjentów przeżywa 5 lat lub dłużej
- Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL): około 60% pacjentów przeżywa 5 lat lub dłużej
- Chłoniak Burkitta: około 55% pacjentów przeżywa 5 lat lub dłużej
Wpływ wieku na rokowanie
Wiek pacjenta jest istotnym czynnikiem prognostycznym w chłoniakach. Młodsi pacjenci zazwyczaj mają lepsze rokowanie niż osoby starsze. Wynika to z kilku czynników, w tym silniejszego układu odpornościowego oraz większej tolerancji na agresywne terapie.17
Dla chłoniaków nieziarniczych wskaźniki przeżycia różnią się znacząco w zależności od grupy wiekowej:5
- Pacjenci poniżej 60 roku życia: około 90% przeżywa 5 lat lub dłużej od diagnozy
- Pacjenci w wieku 60-79 lat: około 80% przeżywa 5 lat lub dłużej od diagnozy
- Pacjenci w wieku 80 lat i starsi: 65% przeżywa 5 lat lub dłużej od diagnozy
W Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (IPI) wiek powyżej 60 lat jest uznawany za niekorzystny czynnik rokowniczy, podobnie w przypadku Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego dla Chłoniaka Hodgkina (IPS), gdzie wiek 45 lat lub więcej wiąże się z mniej korzystnym rokowaniem.89
Systemy prognostyczne w ocenie chłoniaków
W praktyce klinicznej stosuje się kilka systemów punktowych do oceny rokowania pacjentów z chłoniakami. Najważniejsze z nich to:101112
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPI)
IPI został pierwotnie opracowany dla chłoniaków agresywnych, ale okazał się przydatny również dla większości innych typów chłoniaków. Uwzględnia on następujące czynniki:1011139
- Wiek (powyżej 60 lat vs. poniżej 60 lat)
- Stan sprawności wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
- Poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi
- Stadium zaawansowania według klasyfikacji Ann Arbor
- Zajęcie narządów pozawęzłowych
Każdy niekorzystny czynnik prognostyczny otrzymuje 1 punkt. Na podstawie sumy punktów pacjentów klasyfikuje się do czterech grup ryzyka:11
- Niskie ryzyko (0-1 niekorzystnych czynników)
- Pośrednio-niskie ryzyko (2 niekorzystne czynniki)
- Pośrednio-wysokie ryzyko (3 niekorzystne czynniki)
- Wysokie ryzyko (4-5 niekorzystnych czynników)
Badania wykazały, że IPI ma najniższą wartość kryterium informacyjnego Akaike (1081,197) i jest najlepszym wskaźnikiem w przewidywaniu całkowitego przeżycia (OS) oraz wczesnej śmiertelności (P=0,009) w chłoniakach T-komórkowych i NK-komórkowych.14
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla Chłoniaków Grudkowych (FLIPI)
FLIPI został opracowany specjalnie dla chłoniaków grudkowych. Pomaga lekarzom przewidzieć, jak pacjenci mogą odpowiedzieć na leczenie.515
Zarówno w przypadku IPI, jak i FLIPI, pacjenci z niskim ryzykiem mają tendencję do lepszego rokowania niż ci z wysokim ryzykiem.11
Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny dla Chłoniaka Hodgkina (IPS)
IPS pomaga lekarzom przewidzieć rokowanie i określić leczenie dla osób z zaawansowanym chłoniakiem Hodgkina. Opiera się na siedmiu niekorzystnych czynnikach ryzyka:8
- Stadium 4 choroby
- Wiek 45 lat lub więcej
- Płeć męska
- Poziom hemoglobiny poniżej 105 g/L
- Poziom albuminy poniżej 40 g/L
- Liczba białych krwinek 15 000/mm³ lub więcej
- Liczba limfocytów poniżej 600/mm³ lub poniżej 8% całkowitej liczby białych krwinek
Czynniki kliniczne wpływające na rokowanie
Oprócz wieku i systemów prognostycznych, na rokowanie w chłoniakach wpływa szereg innych czynników klinicznych:13
Typ chłoniaka
Różne typy chłoniaków mają odmienne rokowanie. Pacjenci z chłoniakami B-komórkowymi często mają lepsze rokowanie niż pacjenci z chłoniakami T-komórkowymi. Spośród dwóch najczęstszych typów chłoniaków B-komórkowych, chłoniak grudkowy ma ogólnie lepsze rokowanie niż chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL).13
Stadium choroby
Niższe stadium chłoniaka wiąże się z lepszym rokowaniem. Stadia 1 i 2 mają lepsze rokowanie niż stadia 3 i 4.13 Klasyfikacja stadium według Ann Arbor może przewidywać wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CR) bardziej precyzyjnie (P=0,006).14
Lokalizacja choroby
Chłoniak, który występuje tylko w węzłach chłonnych, ma większe szanse na skuteczne leczenie i lepsze rokowanie niż chłoniak z chorobą pozawęzłową (extranodal disease). W badaniach wykazano, że rokowanie chłoniaków pozawęzłowych (EN-NHL) jest lepsze niż chłoniaków węzłowych, a czynniki prognostyczne wpływające na to są głównie związane ze stopniem złośliwości patologicznej, lokalizacją zmiany, zakresem zmiany i głębokością naciekania guza.1617
Wielkość guza
Mniejsze guzy zazwyczaj lepiej reagują na leczenie niż większe, dlatego obecność masywnej choroby (bulky disease) wiąże się z mniej korzystnym rokowaniem.17
Objawy B
Jeśli obecne są objawy B (gorączka, nocne poty, utrata wagi), rokowanie jest mniej korzystne.17
Parametry laboratoryjne
Osoby z prawidłowymi poziomami hemoglobiny mają lepsze rokowanie niż osoby z niskimi poziomami hemoglobiny. Podobnie, osoby z normalnym poziomem dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi mają tendencję do lepszego rokowania niż osoby z wyższymi poziomami LDH.1317
Markery genetyczne i molekularne w prognozowaniu
Współczesne badania skupiają się na identyfikacji markerów genetycznych i molekularnych, które mogą pomóc w dokładniejszym prognozowaniu przebiegu chłoniaków.18
Markery prognostyczne w DLBCL
W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) zidentyfikowano kilka kluczowych markerów prognostycznych:1819
- BCL6: Wysoka ekspresja mRNA i białka BCL6 wiąże się z lepszym rokowaniem dla pacjentów z DLBCL
- TP53: Mutacja TP53 wiąże się z gorszym rokowaniem u pacjentów zarówno z DLBCL typu GCB (germinal center B-cell-like), jak i ABC (activated B-cell-like)
- MYC: Translokacje MYC z partnerami IG lub non-IG występują w DLBCL i innych agresywnych chłoniakach B-komórkowych i zwykle wiążą się z gorszym rokowaniem, szczególnie translokacje MYC-IG
- BCL2: Wpływ zmian BCL2 na rokowanie w DLBCL pozostaje kontrowersyjny i może zależeć od podtypu, ekspresji Bcl-2, polimorfizmu genu BCL2 i schematu leczenia
U pacjentów z DLBCL leczonych schematem R-CHOP, nadekspresja p53 przewidywała gorsze przeżycie i mogła być wykorzystywana do stratyfikacji pacjentów do różnych grup prognostycznych.19
Chłoniaki „double-hit” i „triple-hit”
Mniejszość przypadków DLBCL związanych zarówno z translokacją MYC, jak i t(14;18)/IGH/BCL2 i/lub translokacją BCL6 określa się powszechnie jako chłoniaka „double-hit” lub „triple-hit”. Pacjenci z tymi zaburzeniami zazwyczaj mają agresywny przebieg kliniczny i złe rokowanie.19
Markery ekspresji genów
Wykazano, że ekspresja LMO2 i GCET1 koreluje z lepszym przeżyciem u pacjentów z DLBCL. Z kolei ekspresja MUM-1/IFR4 i FOXP1, markerów poreaktywacyjnych centrów rozrodczych, są markerami gorszego rokowania.1920
Profilowanie ekspresji genów
W chłoniaku grudkowym (FL) opracowano 23-genowy predyktor ekspresji genów dla przeżycia wolnego od progresji (PFS), który można zastosować do rutynowo dostępnych biopsji utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) u pacjentów z FL w momencie diagnozy. Ten model może pozwolić na indywidualizację terapii dla pacjentów z FL według kategorii ryzyka pacjenta.2122
Poziomy ekspresji 395 genów były związane z ryzykiem progresji. W wieloczynnikowym modelu Coxa dla PFS, skorygowanym o leczenie podtrzymujące rytuksymabem i FLIPI-1, predyktor ten niezależnie przewidywał progresję (skorygowany współczynnik ryzyka (HR) dla grupy wysokiego ryzyka w porównaniu z grupą niskiego ryzyka: 3,68; 95% CI: 2,19-6,17). Ryzyko progresji chłoniaka w ciągu 2 lat było dwukrotnie wyższe w grupie wysokiego ryzyka (38% (95% CI: 29-46) w porównaniu z 19% (95% CI: 15-24)).21
5-letnie wskaźniki PFS wynosiły 26% (95% CI: 16-43) i 73% (95% CI: 64-83) odpowiednio dla grup wysokiego i niskiego ryzyka. Wynik przewidywał PFS w połączonej kohorcie niezależnie od leczenia podtrzymującego i wyniku FLIPI-1 (skorygowany HR grupy wysokiego ryzyka w porównaniu z grupą niskiego ryzyka: 2,30 [1,72-3,07]).22
Nowe metody prognostyczne
Obrazowanie PET/CT w prognozowaniu
Badania PET/CT (pozytonowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa) z użyciem fluorodeoksyglukozy (FDG) stają się coraz ważniejszym narzędziem w prognozowaniu chłoniaków:2324
- Znacząca zdolność predykcyjna została zgłoszona w 5/20 badań DLBCL oceniających SUVmax (PFS: HR 0,13-7,35, OS: HR 0,83-11,23), 17/19 oceniających objętość metaboliczną guza (MTV) (PFS: HR 2,09-11,20, OS: HR 2,40-10,32) i 10/13 oceniających całkowitą glikolizę guza (TLG) (PFS: HR 1,078-11,21, OS: HR 2,40-4,82)
- Dla terapii anty-CD20 chłoniaka, MTV jako parametr pochodny wyjściowego badania PET/CT ma najwyższe HR dla PFS i OS
- Wczesne zmiany w parametrach FDG PET mogą być predykcyjne dla odpowiedzi na inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) i terapię komórkową u pacjentów z chłoniakiem
Delta radiomics
Nowe badania wykazują możliwość wykorzystania zmian w cechach radiomicznych w czasie (Delta radiomics) po chemioterapii do przewidywania nawrotu/progresji i czasu do progresji (TTP) u pacjentów z pierwotnym śródpiersiowym chłoniakiem z dużych komórek B (PMBCL). Wyniki wskazują, że wykorzystanie Delta radiomics poprawia dokładność przewidywania nawrotu/progresji i TTP w porównaniu z wykorzystywaniem tylko cech radiomicznych z końca leczenia (EoT).25
Uczenie maszynowe i sztuczna inteligencja
Techniki sztucznej inteligencji (AI) mogą oferować potencjalne rozwiązanie niektórych ograniczeń modelowania predykcyjnego w scenariuszu klinicznym i zasługują na dalszą ocenę.26
Badania wykazały, że przewidywanie wyniku leczenia chłoniaków B-komórkowych z przedleczniczych obrazów medycznych z wykorzystaniem analizy obrazu opartej na głębokim uczeniu (DL) na poziomie zmiany i rozumowania opartego na regułach na poziomie pacjenta jest wykonalne z wysokim poziomem dokładności. Wykazano również, że przewidywanie odpowiedzi na poziomie pacjenta przy użyciu rozumowania opartego na regułach przewyższało przewidywanie oparte na klinicznych czynnikach ryzyka IPI u pacjentów z DLBCL.27
Model Random Forest konsekwentnie przewyższał inne modele pod względem dokładności, ROC-AUC i innych kluczowych miar zarówno na zbiorach danych z walidacją krzyżową, jak i testowaniem poza próbką, a różnica w poziomach dokładności jest statystycznie istotna przy 95% przedziale ufności.28
Trendy w przeżywalności i podsumowanie
Ogólnie rzecz biorąc, wskaźniki przeżycia pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL) stopniowo poprawiały się w latach 2004-2018. Trend ten trwa nadal, a przewidywany wskaźnik przeżycia na lata 2019-2023 wynosi 75,2%.4
W tym badaniu względne przeżycie poprawiło się dla wszystkich NHL, chociaż zakres poprawy różnił się w zależności od płci, grupy wiekowej i podtypu chłoniaka. Poprawę przeżycia odnotowano również dla podtypów NHL, chociaż zakres był różny, przy czym chłoniak strefy brzeżnej miał najwyższy 5-letni względny wskaźnik przeżycia (92,5%), a następnie chłoniak grudkowy (91,6%) i przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów (87,3%).4
Należy podkreślić, że rokowanie jest zawsze indywidualne i zależy od wielu czynników. Tylko lekarz znający historię medyczną pacjenta, typ, stadium i charakterystykę nowotworu, wybrane metody leczenia i odpowiedź na leczenie może połączyć wszystkie te informacje ze statystykami przeżycia, aby określić rokowanie.2912
Istotne jest również, aby pamiętać, że te statystyki dotyczą tylko stadium chłoniaka w momencie pierwszej diagnozy. Nie mają one zastosowania później, jeśli nowotwór rośnie, rozprzestrzenia się lub nawraca po leczeniu. Ponadto osoby obecnie diagnozowane z chłoniakiem mogą mieć lepsze rokowanie niż pokazują te liczby, ponieważ metody leczenia z czasem się poprawiły, a te liczby opierają się na osobach, które zostały zdiagnozowane i leczone co najmniej 5 lat wcześniej.10
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.