Brak miesiączki
Patofizjologia i mechanizm
Brak miesiączki (amenorrhea) jest objawem wynikającym z dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka-jajnik (HPO) lub anatomicznych nieprawidłowości układu rozrodczego. Fizjologiczny cykl miesiączkowy wymaga pulsacyjnego uwalniania GnRH z podwzgórza co 60-90 minut, co stymuluje wydzielanie LH i FSH z przysadki, a następnie produkcję estrogenów i progesteronu przez jajniki. Najczęstsze przyczyny braku miesiączki to czynnościowy brak miesiączki pochodzenia podwzgórzowego (FHA) związany z deficytem energetycznym, hiperprolaktynemia (często spowodowana prolaktynomą), pierwotna niewydolność jajników (POI) z podwyższonym poziomem FSH (>LH), zespół policystycznych jajników (PCOS) z hiperandrogenizmem oraz zaburzenia funkcji tarczycy. Ponadto, anatomiczne przeszkody w odpływie miesiączkowym, takie jak zespół Ashermana czy zwężenie szyjki macicy, mogą powodować wtórny brak miesiączki mimo prawidłowej stymulacji hormonalnej. Genetyczne defekty, w tym aberracje chromosomalne (10-25% pierwotnego braku miesiączki) i mutacje pojedynczych genów, również odgrywają istotną rolę w etiologii.
- Patofizjologia braku miesiączki
- Główne przyczyny braku miesiączki
- Zaburzenia osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej
- Zaburzenia przysadki mózgowej
- Niewydolność jajników
- Zespół policystycznych jajników (PCOS)
- Zaburzenia innych gruczołów endokrynnych
- Zaburzenia anatomiczne i strukturalne
- Rola czynników genetycznych w braku miesiączki
- Konsekwencje zdrowotne braku miesiączki
- Podsumowanie patofizjologii braku miesiączki
Patofizjologia braku miesiączki
Brak miesiączki (amenorrhea) jest objawem klinicznym charakteryzującym się brakiem miesiączkowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie jest to choroba sama w sobie, ale objaw różnych stanów patologicznych, które mogą dotyczyć dowolnego elementu skomplikowanego systemu odpowiedzialnego za prawidłowe miesiączkowanie12. Prawidłowy cykl miesiączkowy wymaga skoordynowanego działania czterech anatomicznie i funkcjonalnie odrębnych komponentów strukturalnych: podwzgórza, przedniego płata przysadki mózgowej, jajników oraz dróg wypływu składających się z macicy/endometrium, szyjki macicy i pochwy1. Jeśli którykolwiek z tych elementów nie funkcjonuje prawidłowo, miesiączkowanie nie może wystąpić2.
Mechanizm fizjologiczny cyklu miesiączkowego
Fizjologicznie miesiączkowanie jest kontrolowane przez uwalnianie gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza1. Podwzgórze stymuluje przysadkę mózgową, która uwalnia dwa hormony regulujące cykl rozrodczy kobiet: hormon luteinizujący (LH) i hormon folikulotropowy (FSH). LH i FSH wpływają na produkcję estrogenów i progesteronu, które kontrolują cykliczne zmiany w wyściółce macicy, w tym miesiączkowanie12.
Cykl miesiączkowy można podzielić na 3 fazy fizjologiczne: folikularną, owulacyjną i lutealną, z których każda charakteryzuje się odmiennym wydzielaniem hormonów2. Estrogen stymuluje wzrost endometrium, podczas gdy progesteron powoduje stabilizację i dojrzewanie endometrium1. Wycofanie progesteronu przy miesiączkowaniu prowadzi do zwiększonej produkcji metaloproteinaz macierzy (MMP) oraz uwolnienia inhibitorów tkankowych metaloproteinaz (TIMP), powodując degradację macierzy1. Degradacja macierzy tkankowej prowadzi do masowego niszczenia tkanki, utraty integralności strukturalnej i zaburzeń naczyniowych1.
Główne przyczyny braku miesiączki
Większość przypadków braku miesiączki można przypisać do kilku kategorii: nieprawidłowości dróg wypływu, niewydolność jajników, zaburzenia podwzgórzowo-przysadkowe, zaburzenia innych gruczołów endokrynnych, oraz przyczyny fizjologiczne lub wywołane lekami12. Przyczyny fizjologiczne obejmują ciążę (najczęstsza przyczyna), karmienie piersią i menopauzę12.
Zaburzenia osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej
Cykl reprodukcyjny jest kontrolowany przez oś HPO (hypothalamic-pituitary-ovarian), która kieruje pulsacyjnym uwalnianiem GnRH1. Zaburzenia wpływające na funkcję podwzgórza lub przysadki mózgowej mogą zakłócać miesiączkowanie1. Zdefiniowanie poziomu pierwotnej dysfunkcji jest kluczowe w określeniu patofizjologii braku miesiączki2.
Czynnościowy brak miesiączki pochodzenia podwzgórzowego
Najczęstszą przyczyną braku miesiączki u nastolatek jest czynnościowy brak miesiączki pochodzenia podwzgórzowego (functional hypothalamic amenorrhea, FHA)12. FHA jest patologicznym stanem spowodowanym względnym deficytem energetycznym, który prowadzi do supresji cyklu reprodukcyjnego przez podwzgórze1. Charakteryzuje się nieprawidłowym wydzielaniem GnRH przez podwzgórze, zmniejszoną pulsacją gonadotropin, niskim lub normalnym stężeniem LH, brakiem wyrzutów LH, nieprawidłowym rozwojem pęcherzyków i niskim stężeniem estradiolu w surowicy2.
FHA to zaburzenie przewlekłej anowulacji spowodowane tłumieniem osi podwzgórzowo-przysadkowej z powodu deficytu energetycznego wynikającego z utraty masy ciała, nadmiernych ćwiczeń lub stresu2. Patologia jest podobna do triady sportsmenek; oba stany charakteryzują się dysfunkcją miesiączkowania, niską dostępnością energii i zmniejszoną gęstością mineralną kości2.
Czynniki ryzyka FHA obejmują zaburzenia odżywiania (szczególnie anoreksję), inne przyczyny niskiej masy ciała, nadmierne ćwiczenia i stres1. Stres, niska masa ciała (niezależnie od pierwotnej masy) i nadmierne ćwiczenia mogą wpływać na pulsacyjne uwalnianie GnRH, prowadząc do zaburzeń miesiączkowania2.
Mechanizm czynnościowego braku miesiączki podwzgórzowego
W przypadku FHA występuje tłumienie w generowaniu GnRH1. Wydzielanie GnRH normalnie odbywa się w sposób pulsacyjny, co 60-90 minut. W FHA ten pulsacyjny charakter zanika1. Prowadzi to do zmniejszonego wydzielania LH i FSH, co z kolei prowadzi do obniżenia poziomu estrogenów i braku owulacji12.
Istnieją dowody na ujemną korelację między poziomem tkanki tłuszczowej a zaburzeniami miesiączkowania2. Krytyczny poziom tkanki tłuszczowej musi być obecny, aby układ rozrodczy funkcjonował prawidłowo2. Spadek poziomu leptyny (hormonu produkowanego przez komórki tłuszczowe) oraz wzrost kortyzolu (w wyniku wysiłku/stresu) prowadzą do zmniejszonego pulsacyjnego uwalniania GnRH z podwzgórza2.
Brak miesiączki związany z utratą masy ciała definiuje się jako odwracalne czynnościowe zahamowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej związane z utratą masy ciała lub niską masą ciała, które występuje głównie u nastolatek i kobiet w wieku rozrodczym1. Specyficzny mechanizm, w jaki tkanka tłuszczowa i adipokiny wpływają na reprodukcję pośrednio lub bezpośrednio, nie został jeszcze w pełni wyjaśniony1.
W przypadku funkcjonalnego braku miesiączki podwzgórzowego wsparcie żywieniowe, a także zmniejszenie stresu i poziomu ćwiczeń są kluczowe do przywrócenia funkcji owulacyjnej2. Miesiączki zwykle powracają po skorygowaniu podstawowego deficytu żywieniowego2.
Zaburzenia przysadki mózgowej
Jedną z częstych przyczyn braku miesiączki pochodzenia przysadkowego jest hiperprolaktynemia2. Prolaktynoma, guz wydzielający prolaktynę w przednim płacie przysadki, tworzy stan hiperprolaktynemii, który hamuje oś HPO2. Wysoki poziom prolaktyny hamuje wydzielanie GnRH1. U pacjentek z hiperprolaktynemią częstość występowania guza przysadki wynosi 50-60%2.
Inne rzadkie przyczyny podwzgórzowe i przysadkowe braku miesiączki obejmują wrodzone niedobory neuronów wytwarzających GnRH, znane jako zespół Kallmana, gdy brak miesiączki współistnieje z anosmią, zawał przysadki (np. zespół Sheehana), choroby naciekowe (np. rak, sarkoidoza, hemochromatoza), czaszkogardlak, choroby autoimmunologiczne i zespół pustego siodła tureckiego z przyczyn urazowych lub jatrogennych12.
Niewydolność jajników
Pierwotna niewydolność jajników (POI) to zmniejszenie lub dysfunkcja pęcherzyków jajnikowych prowadzące do ustania miesiączkowania u kobiet w wieku 40 lat lub młodszych1. POI objawia się utratą normalnej funkcji jajników przed 40. rokiem życia1. Jest to stan charakteryzujący się wyczerpaniem lub dysfunkcją pęcherzyków jajnikowych prowadzącą do kontinuum zaburzonej funkcji jajników1.
Patofizjologia POI obejmuje dysfunkcję pęcherzyków lub ich deplecję, co prowadzi do obniżonego poziomu estrogenów, a to z kolei zmniejsza hamowanie sprzężenia zwrotnego estrogenów na FSH i LH, powodując wzrost poziomu FSH i LH (zwykle FSH > LH)1.
Ponad 90% przypadków niezwiązanych z zespołem chorobowym ma charakter idiopatyczny, ale mogą być przypisane napromieniowaniu, środkom chemioterapeutycznym, infekcji, guzowi, zespołowi pustego siodła tureckiego lub procesowi autoimmunologicznemu lub naciekającemu2.
Zespół policystycznych jajników (PCOS)
Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest powszechnym zaburzeniem endokrynologicznym dotykającym 48% kobiet na całym świecie1. Charakteryzuje się licznymi torbielami na jajniku, brakiem miesiączki lub skąpymi miesiączkami oraz zwiększonym poziomem androgenów1. Mimo że dokładna przyczyna pozostaje nieznana, przypuszcza się, że zwiększony poziom krążących androgenów jest przyczyną wtórnego braku miesiączki1.
W PCOS insulinooporność prowadzi do zwiększonej produkcji androgenów1. Podwyższone stężenie androgenów w surowicy hamuje oś HPO, a najczęstszą przyczyną braku miesiączki w warunkach hiperandrogenemii jest PCOS2.
Zaburzenia innych gruczołów endokrynnych
Zaburzenia regulacji hormonu tarczycy są znaną przyczyną nieregularności miesiączkowania, w tym wtórnego braku miesiączki1. Tarczyca produkuje hormony kontrolujące metabolizm i wpływające na dojrzewanie i miesiączkowanie. Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) lub niedoczynność tarczycy (hipotyroza) mogą powodować brak miesiączki1.
W niedoczynności tarczycy główny mechanizm, który może prowadzić do braku miesiączki, to wpływ tyreoliberyny (TRH) na komórki laktotropowe, zwiększając poziom prolaktyny1.
Wrodzony przerost nadnerczy (CAH) to grupa genetycznych niedoborów enzymatycznych w nadnerczach, które mogą prowadzić do braku miesiączki1. Choroba nadnerczy może wpływać na owulację. Późno wystepujący/łagodny wrodzony przerost nadnerczy jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie schorzeniem, które jest spowodowane częściowym niedoborem 21-hydroksylazy (enzymu wymaganego do syntezy kortyzolu i aldosteronu)1.
Zaburzenia anatomiczne i strukturalne
Brak miesiączki może wystąpić, gdy owulacja jest prawidłowa, jak w przypadku anatomicznych nieprawidłowości narządów płciowych (np. wady wrodzone powodujące niedrożność odpływu, zrosty wewnątrzmaciczne [zespół Ashermana]), które uniemożliwiają normalny przepływ menstruacyjny pomimo normalnej stymulacji hormonalnej1.
Główne nabyte przyczyny nieprawidłowości macicy i dróg odpływu obejmują jatrogenne zahamowanie endometrium, zrosty wewnątrzmaciczne (zespół Ashermana) i zwężenie szyjki macicy2. Przyczyny strukturalne obejmują również problem z narządami, takie jak brakujące części macicy lub pochwy, lub niedorozwinięty układ rozrodczy1.
Brak miesiączki może być spowodowany niedrożnością szyjki macicy z powodu bliznowacenia po zabiegu na szyjce macicy, napromieniowania, nowotworu lub atrofii1. Każda przeszkoda w normalnym przepływie miesiączkowym powoduje ukryte krwawienie i ból1.
Rola czynników genetycznych w braku miesiączki
Z perspektywy genetycznej brak miesiączki można przypisać wadom pojedynczych genów i defektom chromosomalnym1. Nieprawidłowości chromosomalne są kolejną częstą przyczyną braku miesiączki. Różne badania oszacowały, że nieprawidłowości chromosomalne występują w 10-25% przypadków pierwotnego braku miesiączki1.
Podczas gdy etiologia braku miesiączki jest wysoce heterogenna, czynniki genetyczne, w tym nieprawidłowości chromosomalne i nieprawidłowości pojedynczych genów, stanowią około 40% przypadków2. Ogólny wskaźnik nieprawidłowości chromosomalnych w przypadku wtórnego braku miesiączki wynosi około 7%, przy czym większość tych przypadków ma charakter mozaikowy2.
Około 25 różnych genów uczestniczy w patogenezie braku miesiączki, w tym 3 różne grupy genów związanych z zespołem Kallmanna, genów związanych z osią podwzgórze-przysadka-gonady (HPG) i genów związanych z otyłością1.
U pacjentek zdiagnozowanych z pierwotną niewydolnością jajników powinno się przeprowadzić badanie premutacji genu FMR1, która wiąże się z ryzykiem zespołu łamliwego chromosomu X u dzieci1.
Konsekwencje zdrowotne braku miesiączki
Brak miesiączki nie zagraża życiu, jednak niektóre przyczyny mogą prowadzić do długoterminowych powikłań, dlatego powinien być zawsze oceniany przez lekarza2. Długotrwały stan hipoestrogenowy może skutkować utratą gęstości kości (BMD) i złamaniami osteoporotycznymi, a także dysfunkcją seksualną z powodu suchości pochwy2.
Utrata kości jest najlepiej leczona przez odwrócenie podstawowego procesu, a pacjentka powinna przejść ocenę gęstości kości i przyjmować suplementy wapnia i witaminy D2. Mimo że utrata kości jest częściowo wtórna do niedoboru estrogenów, zastąpienie estrogenów bez rehabilitacji żywieniowej nie odwraca utraty kości2.
Długie okresy hipoestrogenizmu mogą prowadzić do CVD, co jest powszechne u kobiet po menopauzie1. Kobiety mające brak miesiączki mogą być bardziej narażone na rozwój osteoporozy lub chorób sercowo-naczyniowych (z powodu braku estrogenów), trudności z zajściem w ciążę lub bezpłodność, oraz ból miednicy (jeśli przyczyną są problemy strukturalne)2.
W przeciwieństwie do tego, przedłużona ekspozycja na estrogeny bez przeciwwagi w cyklach bezowulacyjnych może prowadzić do hiperplazji endometrium i złośliwych nowotworów2.
Podsumowanie patofizjologii braku miesiączki
Brak miesiączki jest objawem o wielu potencjalnych przyczynach, ale ostatecznie jest wynikiem zaburzenia równowagi hormonalnej lub nieprawidłowości anatomicznej1. Regularne miesiączkowanie zależy od złożonej sekwencji zdarzeń obejmującej produkcję hormonów prowadzącą do owulacji, wpływów wahań hormonalnych z owulacji i braku zapłodnienia na endometrium oraz anatomicznie prawidłowego układu rozrodczego, w którym może zachodzić ten proces fizjologiczny12.
Głównymi mechanizmami patofizjologicznymi braku miesiączki są: (1) zaburzenia uwalniania GnRH z podwzgórza, (2) zaburzenia wydzielania FSH i LH z przysadki, (3) dysfunkcja jajników powodująca zaburzenia produkcji estradiolu i progesteronu, oraz (4) problemy strukturalne układu rozrodczego. Te mechanizmy mogą być wywoływane przez różne stany chorobowe, w tym czynniki endokrynologiczne, metaboliczne, genetyczne, anatomiczne i środowiskowe12.
Prawidłowa diagnoza przyczyny braku miesiączki jest kluczowa dla odpowiedniego leczenia, które powinno być ukierunkowane na korektę podstawowej przyczyny i monitorowanie pacjentki pod kątem powikłań1. W większości przypadków brak miesiączki można skutecznie leczyć, przywracając regularne cykle menstruacyjne1.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.