Atypowa hiperplazja piersi
Patofizjologia i mechanizm
Atypowa hiperplazja piersi (AH), obejmująca atypową hiperplazję przewodową (ADH) i zrazikową (ALH), jest proliferacyjną zmianą przednowotworową charakteryzującą się nieprawidłową proliferacją komórek nabłonkowych w obrębie przewodów lub zrazików piersi. Zmiany te wykazują podobieństwa molekularne i genetyczne do niskiego stopnia raka przewodowego in situ (DCIS), w tym utratę 16q i 17p oraz przyrosty 1q, co sugeruje ich rolę jako wczesnych prekursorów raka piersi. AH wiąże się z 4-5-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju raka piersi, z predylekcją do wystąpienia nowotworu w piersi ipsilateralnej. Patogeneza obejmuje uszkodzenia DNA indukowane przez estrogeny, aneuploidię, metylację DNA genów supresorowych oraz zmiany w ekspresji genów takich jak cyklina D1, p16, HOXA i telomeraza, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji i potencjalnej progresji do raka inwazyjnego. Diagnostyka histopatologiczna ADH opiera się na obecności monomorficznych komórek w obrębie do 2 mm zajętych przewodów, z cechami architektonicznymi podobnymi do DCIS niskiego stopnia, często z mikrozwapnieniami widocznymi w mammografii.
- Patogeneza atypowej hiperplazji piersi
- Zmiany DNA i czynniki molekularne
- Rola estrogenu w powstawaniu atypowej hiperplazji
- Moleklarne mechanizmy progresji do raka
- Mechanizmy rozwoju atypowej hiperplazji piersi
- Zmiany histopatologiczne w atypowej hiperplazji
- Sekwencja przejścia do raka piersi
- Rola metylacji DNA i dysfunkcji p53
- Molekularne charakterystyki atypowej hiperplazji
- Markery molekularne w atypowej hiperplazji
- Utrata ekspresji SFRP1 i jej wpływ
- Aneuploidia i niestabilność chromosomowa
- Podtypy atypowej hiperplazji i ich wpływ na ryzyko raka
Patogeneza atypowej hiperplazji piersi
Atypowa hiperplazja piersi (atypical hyperplasia of the breast) definiowana jest jako nieprawidłowa proliferacyjna zmiana w tkance gruczołu piersiowego, która nie jest wystarczająco nieprawidłowa pod względem jakościowym lub ilościowym, aby zakwalifikować ją jako rak in situ. Stanowi ona stan przednowotworowy i może występować zarówno w nabłonku przewodowym, jak i zrazikowym.1 Jest to zmiana wysokiego ryzyka, która wiąże się z czterokrotnie lub pięciokrotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi w przyszłości.2 W przypadku zdiagnozowania atypowej hiperplazji przewodowej (ADH) lub zrazikowej (ALH) ryzyko rozwoju DCIS (ductal carcinoma in situ) lub inwazyjnego raka piersi zwiększa się 4-5 razy, z predylekcją 2:1 dla piersi ipsilateralnej w porównaniu z kontralateralną.3
Zmiany DNA i czynniki molekularne
Atypowa hiperplazja piersi pojawia się, gdy komórki w tkance piersiowej rozwijają zmiany w swoim DNA. DNA komórki zawiera instrukcje, które mówią komórce, co ma robić. Zmiany te nakazują komórce wytwarzanie większej liczby komórek, co powoduje ich nagromadzenie w piersi. Specjaliści ochrony zdrowia nazywają to nagromadzenie hiperplazją. Zmiany te przekształcają również komórki w komórki atypowe, co oznacza, że wyglądają one inaczej niż typowe komórki.4 Molekularne badania wykazały, że podobne zmiany genomowe występują zarówno w ADH, jak i w DCIS niskiego stopnia, prowadząc do hipotezy, że ADH i DCIS leżą na spektrum choroby i że ADH reprezentuje wczesny wzorzec choroby lub zmianę prekursorową dla DCIS.5
Badania genetyczne ujawniają, że ADH ma nawracające zmiany obejmujące utratę 16q i 17p oraz przyrosty 1q. Te zmiany genetyczne są podobne do tych obserwowanych w DCIS niskiego stopnia (LGDCIS), co sugeruje związek prekursor-produkt.6 Atypowe hiperplazje charakteryzują się zaawansowanymi zmianami genomowymi, w tym aneuploidią, utratą heterozygotyczności, grubymi rearanżacjami chromosomowymi, takimi jak amplifikacje i delecje na dużą skalę, metylacją DNA genów supresorowych nowotworów i innych genów, oraz różnicami w ekspresji genów między AH a otaczającą normalną tkanką piersi, w tym znaczącą ekspresją receptora estrogenowego.7
Rola estrogenu w powstawaniu atypowej hiperplazji
Jednym z głównych czynników inicjujących te zmiany genomowe jest estrogen. Estrogen i jego metabolity są związane z wieloma efektami uszkadzającymi DNA, prowadzącymi do wadliwej kontroli wzrostu, szczególnie komórek progenitorowych przewodów.8 Ekspozycja na estrogen jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju atypowej hiperplazji przewodowej. Estrogen i jego metabolity mają związane z nimi efekty uszkadzające DNA, które prowadzą do nieprawidłowej kontroli wzrostu i niekontrolowanej proliferacji w tkance piersi.9
Ta dożywotnia ekspozycja na estrogen potencjalnie reprezentuje ciągłą akumulację zmian genomowych i uszkodzeń, które mogą prowadzić do rozwoju atypowych proliferacyjnych zmian piersi.10 Długotrwałe narażenie na estrogen powoduje ciągłą akumulację zmian genomowych, które prowadzą do wadliwej kontroli wzrostu.11 Wzmocniona sygnalizacja estrogenowa i utrata ekspresji SFRP1 są wspólnymi cechami w obrębie sygnatury ekspresji genów w AH, ale nie jest jasne, czy są one powiązane mechanistycznie, czy są po prostu komplementarnymi zmianami nabytymi podczas rozwoju AH.12
Moleklarne mechanizmy progresji do raka
Badania molekularne zidentyfikowały ważne czynniki związane z niekontrolowaną proliferacją, w tym nadekspresję cykliny D1, inaktywację p16, inaktywację HOXA i aktywację telomerazy. Zmiany te mogą prowadzić do zahamowania śmierci komórki i rozwoju nowotworu złośliwego.13 Atypowa hiperplazja uważana jest za bardzo wczesny etap w procesie przekształcania zdrowych komórek w komórki nowotworowe. Teoretycznie, jeśli komórkom atypowej hiperplazji pozwoli się na dalszy wzrost, mogą one uzyskać więcej zmian DNA i stać się komórkami nowotworowymi.14
Sieć 99 genów różnicowała histologicznie normalną tkankę i tkankę AH w 81% przypadków. Analiza sieci zidentyfikowała skoordynowane zmiany w sygnalizacji poprzez receptor estrogenowy (ER), receptory naskórkowego czynnika wzrostu i receptor androgenowy, które były związane z rozwojem zarówno zrazikowej, jak i przewodowej AH.15 Utrata ekspresji SFRP1 jest znaczącym regulatorem profili transkrypcyjnych AH, napędzającym wcześniej niezidentyfikowane zmiany wpływające na odpowiedzi na estrogen i prawdopodobnie inne szlaki.16
Mechanizmy rozwoju atypowej hiperplazji piersi
Atypowa hiperplazja przewodowa (ADH) jest wewnątrzprzewodową klonalną proliferacją komórek nabłonkowych. ADH i LGDCIS obejmują jednostki terminalno-zrazikowe przewodów (TDLU) lub przewody międzyzrazikowe.17 Patologiczna definicja ADH to pojedyncza klonalna wewnątrzprzewodowa proliferacja komórek nabłonkowych, która częściowo lub całkowicie wypełnia 2 przestrzenie przewodowe ograniczone błoną, lub zajmuje maksymalnie 2 mm w największym wymiarze.18
Zmiany histopatologiczne w atypowej hiperplazji
Badanie histologiczne wykazuje dobrze zdefiniowane, monomorficzne komórki z małymi, zaokrąglonymi i równomiernie rozmieszczonymi jądrami z rzadkimi mitozami. Cechy architektoniczne są podobne do DCIS niskiego stopnia, w tym arkady i sztywne mosty o jednolitej grubości, oraz lite, sitowate i mikrobrodawkowate wzorce wzrostu.19 Chociaż cechy histopatologiczne są podobne do DCIS niskiego stopnia, to wyłącznie wielkość i/lub liczba zajętych przestrzeni przewodowych różnicuje te dwa stany.20
ADH jest często związane z materiałem wydzielniczym, który sprzyja rozwojowi mikrozwapnień, które są powszechnie identyfikowane w mammografii.21 Atypowa hiperplazja (nazywana również hiperplazją nabłonkową) pojawia się, gdy komórki wyścielające przewody lub zraziki zwiększają swoją liczbę i rozwijają nietypowy wzór lub kształt.22
Sekwencja przejścia do raka piersi
Uważa się, że atypowa hiperplazja jest częścią złożonego przejścia komórek, które może prowadzić do akumulacji i ewolucji w kierunku raka piersi. Progresja do raka piersi zazwyczaj obejmuje następujące etapy:23
- Hiperplazja: Proces zaczyna się, gdy normalny rozwój komórek i wzrost zostają zakłócone, powodując nadprodukcję normalnie wyglądających komórek.
- Atypowa hiperplazja: Nadmiar komórek układa się jeden na drugim i zaczyna przybierać nieprawidłowy wygląd.
- Rak nieinwazyjny (in situ): Nieprawidłowe komórki nadal zmieniają wygląd i mnożą się, ewoluując w raka in situ, w którym komórki rakowe pozostają ograniczone do przewodów mlecznych.
- Rak inwazyjny: Nieprawidłowe komórki gromadzą się w przewodzie i nadal mnożą się i przekształcają w komórki rakowe. Rak inwazyjny ma tendencję do inwazji otaczających tkanek, naczyń krwionośnych lub kanałów limfatycznych.
Atypowa hiperplazja przewodowa (ADH) ma podobną sygnaturę genetyczną i barwienie immunohistochemiczne i jest uważana przez niektórych za bezpośrednią zmianę prekursorową dla raka przewodowego in situ niskiego stopnia (DCIS) i inwazyjnego raka przewodowego niskiego stopnia.24 Zmiany genetyczne obserwowane w atypowych hiperplazjach są podobne do tych obecnych w raku piersi i są zgodne z propozycją, że AH są zmianami przednowotworowymi i częścią kontinuum w kierunku raka piersi.25
Rola metylacji DNA i dysfunkcji p53
Badania wskazują, że metylacja DNA nie tylko jest zaangażowana w powstawanie AH i znacząco przyczynia się do jej niestabilności genomowej, ale także odgrywa ważną rolę w późniejszej progresji do złośliwości.26 Obecność dysfunkcyjnego białka p53 może mieć szeroko rozpowszechnione efekty w tych komórkach, w tym utratę zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy, zmienioną naprawę DNA i niestabilność genomową.27
Co ważne, dla praktycznie wszystkich tych genów (a) ekspresja w ADH jest zmieniona w porównaniu z normalną i/lub nieproliferacyjną tkanką piersi oraz (b) ta różnica ekspresji jest utrzymywana lub zwiększana w DCIS i inwazyjnym raku piersi.28 Razem te odkrycia wskazują, że wiele cech karcynogenezy AH jest wspólnych z sporadycznym rakiem piersi i ma silny potencjał karcynogenny dla przyszłego rozwoju metachronicznego raka piersi.29
Molekularne charakterystyki atypowej hiperplazji
Badanie LOH 41 próbek ADH w 15 loci genetycznych wybranych na podstawie lokalizacji często inaktywowanych genów supresorów nowotworów w IDC, takich jak TP53, RB1 i BRCA1, wykazało, że 42% czystych ADH (bez synchronicznego DCIS/IDC) wykazało LOH w co najmniej jednym locus, sugerując, że inaktywacja tych genów supresorów nowotworów może być wczesnym zdarzeniem neoplastycznym i jest związana z późniejszym rozwojem IDC.30
Markery molekularne w atypowej hiperplazji
Nadekspresja EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) odgrywa ważną rolę w onkogenezie.31 Ponadto, onkogeneza i/lub progresja LCIS są definiowane przez poziomy ekspresji mRNA MKI67.32 Pierwsze badanie, które wykazało ryzyko rozwoju złośliwości u pacjentów z atypią, zostało opublikowane przez Dupont i Page w 1985 roku. Pokazali oni, że pacjenci z atypią mają 10-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi. Co ciekawsze, wykazali, że nowotwory złośliwe najczęściej występowały w piersi ipsilateralnej zdiagnozowanej z ALH, a nie w piersi kontralateralnej.33
W badaniu przeprowadzonym przez Myers i wsp., autorzy oszacowali, że ALH jest związane z czterokrotnie do pięciokrotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu piersi w obu piersiach w ciągu życia.34 Zwiększa się liczba publikacji sugerujących, że upgrade jest znacznie niższy (5%) w przypadku małej objętości neoplazji zrazikowej.35
Utrata ekspresji SFRP1 i jej wpływ
Utrata ekspresji SFRP1 wydaje się być kluczowym czynnikiem prowadzącym do szerszych zmian w ekspresji genów i umożliwiającym zwiększoną sygnalizację przez ER oraz zaburzenia w szlakach ERB-B i WNT.36 Zmiany w ekspresji genów obserwowano zarówno w przewodowej, jak i zrazikowej AH, co sugeruje wspólne mechanizmy leżące u podstaw predyspozycji do AH.37 Sygnatura genowa i szlaki dostarczają wglądu w zmiany przyczyniające się do zmian piersi AH.38
Ekspresja kilku genów i białek została oceniona w AH i ich związek z ryzykiem progresji.39 Profile ekspresji genów były również wykorzystywane do identyfikacji wczesnych zmian w AH, a także sąsiadujących guzów.40 Wyniki wykazują, że ekspresja SFRP1 jest zmniejszona w AH, co skutkuje deregulacją większego programu genów i utratą ograniczeń sygnalizacji ER, co może przyczyniać się do rozwoju przedrakowych zmian piersi.41
Aneuploidia i niestabilność chromosomowa
Aneuploidia jest ważnym wskaźnikiem niestabilności chromosomowej, powodującym znaczącą deregulację transkryptomu, stresy indukowane przez aneuploidię i przyczyniając się do dalszej progresji na drodze kancerogennej.42 Przyczyny aneuploidii w AH nie są jasne; jednakże, zmiany w wielu genach znanych z przyczyniania się do aneuploidii zostały zaobserwowane w AH.43
Wiele z tych odkryć wskazuje, że wiele cech karcynogenezy AH jest wspólnych ze sporadycznym rakiem piersi i ma silny potencjał karcynogenny dla przyszłego rozwoju metachronicznego raka piersi.44 Atypowe zmiany hiperplastyczne są zmianami przednowotworowymi. Wiele autorytetów uważa, że pacjent powinien zostać poddany całkowitemu wycięciu chirurgicznemu, aby wykluczyć nowotwór złośliwy i zapobiec rozwojowi zaawansowanej neoplazji, jeśli zostanie ona znaleziona w biopsji piersi.45
Badania molekularne odkryły wspólne cechy molekularne między atypowymi zmianami proliferacyjnymi, takimi jak ADH i DCIS niskiego stopnia.46 Sekwencja i wzajemne oddziaływanie tych zmian nie są dobrze zrozumiane, ale dalsze badania nad ich związkiem ze sobą i rozwojem atypowych zmian proliferacyjnych i raka piersi mogłyby rzucić światło na dokładną stratyfikację ryzyka, rokowanie i wczesne predyktory zaawansowanej neoplazji.47
Podtypy atypowej hiperplazji i ich wpływ na ryzyko raka
Atypowa hiperplazja może być opisana jako atypowa hiperplazja przewodowa (ADH) lub atypowa hiperplazja zrazikowa (ALH). W ADH komórki rosną w nieprawidłowym wzorcu i mają niektóre (ale nie wszystkie) cechy raka przewodowego in situ (DCIS, który jest przedrakiem). Oznacza to, że ADH nie jest jeszcze przedrakiem, chociaż jest związana ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi w późniejszym okresie.48 ALH jest nieprawidłowym wzrostem komórek w obrębie zrazików piersi, który jest związany ze zwiększonym ryzykiem raka piersi.49
Różnice między ADH i ALH
Atypowa hiperplazja zrazikowa (ALH) występuje w zrazikach piersi i jest związana ze zwiększonym ryzykiem raka piersi w przyszłości. Podobnie jak w przypadku hiperplazji przewodowej, mikroskopowe badanie tkanki ujawnia wzorzec wzrostu komórek i na podstawie wyników lekarze zdecydują, czy potrzebne są dalsze testy. Zalecane jest dalsze monitorowanie za pomocą obrazowania i badań fizykalnych.50
Atypowa hiperplazja przewodowa (ADH) jest stanem, w którym występują nieprawidłowe komórki w wyściółce przewodów mlecznych w piersiach. Z tego powodu komórki ADH mają wyższe niż przeciętne ryzyko przekształcenia się w raka.51 Atypowa hiperplazja zrazikowa (ALH) występuje, gdy nietypowe komórki rozwijają się w zrazikach piersi. To zwiększa ryzyko raka piersi w obu piersiach.52
ADH uważana jest za zmianę przednowotworową wysokiego ryzyka, a ALH tylko za zmianę wysokiego ryzyka. Każda z nich może być znaleziona w połączeniu z lub na obwodzie bardziej zaawansowanej zmiany; dlatego ważne jest, aby pamiętać, że atypowa hiperplazja znaleziona w biopsji może nie reprezentować dokładnie większej zmiany.53
Wpływ na ryzyko raka piersi
Oba typy atypowej hiperplazji zwiększają ryzyko raka piersi. Leczenie obu typów jest podobne.54 Jeśli zdiagnozowano u Ciebie atypową hiperplazję piersi, masz zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi w przyszłości. Ryzyko raka piersi u osób z atypową hiperplazją jest około czterokrotnie wyższe niż u osób, które nie mają atypowej hiperplazji.55
Badania kobiet z atypową hiperplazją wykazały, że ryzyko raka piersi wzrasta z upływem czasu. 25 lat po diagnozie około 30% kobiet z atypową hiperplazją może mieć raka piersi.56 U kobiet z atypową hiperplazją, skumulowane ryzyko raka piersi wynosi około 1% rocznie.57
ADH zwiększa ryzyko raka piersi nawet czterokrotnie w porównaniu z osobą bez atypowej hiperplazji.58 Posiadanie atypowej hiperplazji zwiększa szanse jednostki na zdiagnozowanie raka piersi: ryzyko jest około 4 do 5 razy wyższe niż ryzyko dla osób bez nieprawidłowości w piersiach. Z tego powodu uznaje się ją za stan przednowotworowy raka piersi.59
Czynniki wpływające na progresję
Badania pokazują, że im młodsza kobieta jest w momencie zdiagnozowania któregokolwiek typu atypowej hiperplazji, tym wyższe jest jej prawdopodobieństwo zdiagnozowania raka piersi w późniejszym życiu. 5 lat po zdiagnozowaniu atypowej hiperplazji 7% kobiet zostanie zdiagnozowanych z rakiem piersi; 10 lat po diagnozie atypowej hiperplazji 13% kobiet zostanie zdiagnozowanych z rakiem piersi; a 25 lat po diagnozie atypowej hiperplazji 30% kobiet rozwinie raka piersi.60
Dodatkowo, jeśli masz atypową hiperplazję przewodową w lewej piersi, może to zwiększyć szanse na zachorowanie na raka piersi w obu piersiach. Nie tylko pierś, która została poddana biopsji.61 Ryzyko związane z ADH podwaja się przy obciążeniu rodzinnym, co sugeruje, że czynniki dziedziczne są związane z rozwojem ADH.62
Możliwe jest jednak stratyfikacja ryzyka według liczby ognisk atypowych w preparacie patologicznym. Ryzyko względne wynosiło 3,19 dla kobiet z jednym ogniskiem choroby, 5,53 dla tych z dwoma ogniskami i 7,61 dla tych z trzema lub więcej.63
Atypowa hiperplazja piersi nie tylko zwiększa ryzyko raka piersi. Tak więc zespół opieki zdrowotnej tworzy plan badań przesiewowych w kierunku raka piersi. Możesz mieć częstsze badania przesiewowe lub różne testy przesiewowe niż osoba ze średnim ryzykiem raka piersi.64
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.