Właściwości farmakodynamiczne
Wirus zapalenia wątroby typu A

Właściwości farmakodynamiczne wirusa zapalenia wątroby typu A

Wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) jest patogenem odpowiedzialnym za wirusowe zapalenie wątroby typu A. W preparatach szczepionkowych wykorzystywany jest w formie inaktywowanej, dzięki czemu możliwe jest wywołanie odpowiedzi immunologicznej bez ryzyka infekcji. Szczepionki zawierające HAV są skutecznym środkiem profilaktycznym przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, indukującym powstawanie przeciwciał anty-HAV.¹

Charakterystyka ogólna

Wirus zapalenia wątroby typu A stosowany w szczepionkach pochodzi z różnych szczepów, które są namnażane w hodowlach komórkowych, najczęściej w ludzkich komórkach diploidalnych MRC-5. Proces przygotowania wirusa obejmuje namnażanie, oczyszczanie, a następnie inaktywację formaldehydem. Tak przygotowany antygen wirusowy jest adsorbowany na adjuwancie, którym może być wodorotlenek glinu lub amorficzny hydroksyfosforanosiarczanu glinu, w zależności od preparatu.^{2 3}

Poszczególne preparaty szczepionkowe zawierające wirus zapalenia wątroby typu A różnią się szczepem wirusa oraz dawką antygenu wirusowego:

• Szczep GBM (Avaxim) – 160 jednostek antygenowych ELISA⁴
• Szczep HM175 (Havrix) – nie mniej niż 720 jednostek ELISA (postać pediatryczna) lub 1440 jednostek ELISA (postać dla dorosłych)^{5 6}
• Szczep CR326F (Vaqta) – 25 jednostek (postać pediatryczna) lub 50 jednostek (postać dla dorosłych)^{7 8}

Działanie indukujące odpowiedź immunologiczną

Mechanizm działania wirusa zapalenia wątroby typu A w szczepionkach polega na indukcji odpowiedzi immunologicznej i wytworzeniu przeciwciał anty-HAV. Wykazano, że poziom przeciwciał uzyskany po podaniu szczepionki zawierającej inaktywowany wirus jest wyższy niż ten uzyskiwany po biernym uodpornianiu immunoglobulinami.⁹

Odporność po podaniu pierwszej dawki szczepionki pojawia się stosunkowo szybko. W przypadku szczepionki Avaxim po 14 dniach od szczepienia u ponad 90% osób z prawidłową odpornością obserwuje się ochronne miano przeciwciał (>20 mj.m./ml). ^{20 mj.m./ml).”>10} Miesiąc po podaniu pierwszej dawki Avaxim, prawie 100% osób jest chronionych.¹¹

W przypadku szczepionki Havrix, serokonwersję osiągnęło 99% zaszczepionych osób po 30 dniach od podania pierwszej dawki. Szczegółowe badania dotyczące kinetyki odpowiedzi immunologicznej wykazały szybką serokonwersję już po kilkunastu dniach: w 13. dniu u 79% zaszczepionych, w 15. dniu u 86,3%, w 17. dniu u 95,2%, a w 19. dniu u 100% zaszczepionych.¹² Jest to czas krótszy niż średni okres inkubacji wirusowego zapalenia wątroby typu A, który wynosi około 4 tygodni.¹³

Dla szczepionki Vaqta 25 obserwuje się serokonwersję u 96% dzieci w wieku około 12 miesięcy w ciągu 6 tygodni po podaniu dawki pierwotnej, a u dzieci (w wieku ≥ 2 lat) i młodzieży w ciągu 4 tygodni od podania dawki pierwotnej wskaźnik ten wynosi 97%.¹⁴ W przypadku dorosłych, 95% osób uzyskało serokonwersję w ciągu 4 tygodni od podania dawki pierwotnej szczepionki Vaqta 50.¹⁵

Efektywność przeciwwirusowa i skuteczność ochronna

Skuteczność ochronna po jednej dawce

Skuteczność ochronna pojedynczej dawki szczepionki Vaqta 25 została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. W badaniu Monroe Efficacy Study, w którym wzięło udział 1037 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat, serokonwersję osiągnięto u ponad 99% zaszczepionych osób w ciągu 4 tygodni od podania szczepionki.¹⁶ Co więcej, działanie ochronne pojedynczej dawki podanej przed narażeniem na zakażenie uzyskano u 100% osób, już po 2 tygodniach od wykonania szczepienia.¹⁷

Ważnym aspektem działania przeciwwirusowego jest skuteczność szczepionek w opanowywaniu lokalnych epidemii. Szczepionka Havrix była oceniana w ogniskach zachorowań na WZW typu A, które występowały w różnych społecznościach (na Alasce, w Słowacji, USA, Wielkiej Brytanii, Izraelu, we Włoszech). Badania te wykazały, że zaszczepienie 80% populacji prowadziło do wygaśnięcia ognisk zachorowań w ciągu 4 do 8 tygodni.¹⁸

Wpływ masowego szczepienia na częstotliwość występowania zachorowań

Szczepienia z wykorzystaniem inaktywowanego wirusa zapalenia wątroby typu A mają znaczący wpływ na częstość występowania zachorowań w populacji. W krajach, w których wprowadzono 2-dawkowy cykl szczepienia u dzieci w drugim roku życia, zaobserwowano znaczący spadek zachorowalności na WZW typu A.

W Izraelu, badania retrospektywne oparte na analizie bazy danych wykazały 88% i 95% spadek zachorowalności na WZW typu A w całej populacji, odpowiednio po 5 i 8 latach po wprowadzeniu programu szczepień. Dane z Krajowego Nadzoru Epidemiologicznego Izraela wskazały na 95% spadek częstości występowania wirusowego zapalenia wątroby typu A w porównaniu z okresem sprzed wprowadzenia szczepień.¹⁹

W Panamie badanie retrospektywne wykazało 90% spadek liczby zgłaszanych przypadków wirusowego zapalenia wątroby typu A w zaszczepionej populacji oraz 87% spadek w całej populacji po 3 latach od wprowadzenia programu szczepień. W czwartym roku od wprowadzenia programu szczepień, w szpitalach pediatrycznych w mieście Panama, wśród przyjętych pacjentów nie potwierdzono ani jednego przypadku ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu A.²⁰

Obserwowany spadek zachorowalności na wirusowe zapalenie wątroby typu A w całej populacji (szczepionych i nieszczepionych) świadczy o występowaniu odporności zbiorowiskowej (ang. herd immunity).²¹

Długotrwałość odpowiedzi immunologicznej

Utrzymywanie się przeciwciał po primarnej dawce

Odporność po podaniu pierwszej dawki szczepionki Avaxim może utrzymywać się przez co najmniej 36 miesięcy.²² U dorosłych po podaniu jednej dawki (50 U) szczepionki Vaqta 50 odporność utrzymywała się do 18 miesięcy.²³

Wzmocnienie odporności po dawce uzupełniającej

W celu zapewnienia długotrwałej ochrony, dawka uzupełniająca szczepionki powinna zostać podana pomiędzy 6 a 12 miesiącem od szczepienia pierwotnego. W przeprowadzonych badaniach klinicznych wszystkie zaszczepione osoby były seropozytywne po miesiącu od podania dawki uzupełniającej.²⁴

Jeśli dawka uzupełniająca nie została podana pomiędzy 6 a 12 miesiącem od szczepienia pierwotnego, można ją podać w okresie do 5 lat od szczepienia pierwotnego. W badaniach porównawczych, dawka uzupełniająca podana w okresie do 5 lat od szczepienia pierwotnego indukowała powstanie przeciwciał na podobnym poziomie jak dawka uzupełniająca podana w okresie 6 do 12 miesięcy od szczepienia pierwotnego.²⁵

Utrzymywanie się pamięci immunologicznej potwierdzono uzyskiwaniem wysokiego miana przeciwciał po podaniu dawki uzupełniającej. U dzieci (w wieku ≥ 2 lat) i młodzieży zaszczepionych szczepionką Vaqta 25 utrzymywanie się pamięci immunologicznej potwierdzono uzyskaniem wysokiego miana przeciwciał po podaniu dawki uzupełniającej pomiędzy 6 a 18 miesiącem od szczepienia pierwotnego.²⁶

Podobnie u osób dorosłych zaszczepionych szczepionką Vaqta 50 utrzymywanie się pamięci immunologicznej potwierdzono uzyskaniem wysokiego miana przeciwciał po podaniu dawki uzupełniającej (50 U) pomiędzy 6 a 18 miesiącem od szczepienia pierwotnego.²⁷

Długofalowa utrzymywanie się przeciwciał

Długotrwała obecność we krwi przeciwciał anty-HAV po dwóch dawkach szczepionki Havrix podanych w odstępie od 6 do 12 miesięcy była przedmiotem badań. Dane dostępne po 17 latach pozwalają przewidywać, że co najmniej 95% oraz 90% zaszczepionych osób pozostanie seropozytywna (>15mj.m./ml) odpowiednio 30 i 40 lat po szczepieniu.^{15mj.m./ml) odpowiednio 30 i 40 lat po szczepieniu.”>28}

W badaniach z użyciem szczepionki Vaqta 25 prowadzonych w grupie dzieci i młodzieży, przeciwciała przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A (HAV) utrzymywały się co najmniej przez 10 lat. Wartość średniej geometrycznej miana przeciwciał (GMT) przejawiała tendencję do zmniejszania się z upływem czasu. Średnia geometryczna miana przeciwciał zmniejszała się w ciągu pierwszych 5–6 lat, ale wydaje się, że ustabilizowała się w ciągu 10 lat.²⁹

Podobne obserwacje poczyniono w badaniach z użyciem szczepionki Vaqta 50, w grupie zdrowych dorosłych pacjentów (w wieku 18 do 41 lat), którzy otrzymali dawkę pierwotną 50 U w dniu 0 i kolejną dawkę 50 U 6 miesięcy później. Wykazano, że odpowiedź immunologiczna w postaci przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A utrzymywała się co najmniej do 6 lat. Średnia geometryczna miana przeciwciał (GMT) obniżała się przez pierwsze 2 lata, a następnie utrzymywała na stałym poziomie w czasie 2 do 6 lat.³⁰

Dostępne dane z długoterminowych badań, prowadzonych w okresie do 10 lat, pozwalają w oparciu o model matematyczny przewidywać, że przynajmniej 99% osób pozostanie seropozytywnych (≥10 mlU anty-HAV/ml) co najmniej 25 lat po zaszczepieniu.^{31 32}

W oparciu o taką analizę nie wydaje się konieczne podanie dodatkowej dawki szczepionki po ukończeniu dwudawkowego cyklu szczepienia podstawowego. Decyzja dotycząca dodatkowego szczepienia powinna być jednak podjęta na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka u poszczególnych osób.^{33 34}

Szczególne aspekty dotyczące stosowania w różnych populacjach

Stosowanie u dzieci z przeciwciałami matki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A

W badaniach równoległych, w których podawano szczepionkę Vaqta 25 dzieciom w wieku ok. 12 i ok. 18 miesięcy, miana przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A były porównywalne pomiędzy dziećmi, które początkowo były seropozytywne i dziećmi seronegatywnymi. Dane te sugerują, że przeciwciała matki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A u dzieci w wieku ok. 12 miesięcy nie wpływają na immunogenność szczepionki Vaqta 25.³⁵

Stosowanie jednocześnie z immunoglobulinami

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób dorosłych (w wieku 18-39 lat) oceniano jednoczesne podanie szczepionki Vaqta 50 i immunoglobuliny (IgG, 0,06 ml/kg). U 97% osób, które otrzymały samą szczepionkę, wskaźnik serokonwersji uzyskanej po 24 tygodniach był wyższy niż w grupie osób, które otrzymały szczepionkę jednocześnie z immunoglobuliną (92%, p=0,05). Wskaźnik serokonwersji w obu badanych grupach wzrósł do 100%, miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej.³⁶

Stosowanie u pacjentów zakażonych wirusem HIV

W badaniu klinicznym z użyciem szczepionki Vaqta 50 (dawka 50 U) u pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV (60 osób w wieku 20 do 45 lat) i seronegatywnych w kierunku HIV (90 osób w wieku 21 do 53 lat) wykazano, że po 4 tygodniach od podania pierwszej dawki szczepionki zabezpieczający poziom przeciwciał osiągnięto u 61% pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV i u 90% pacjentów seronegatywnych w kierunku HIV. Po 28 tygodniach od szczepienia pierwotnego (4 tygodnie po podaniu drugiej dawki szczepionki) zabezpieczający poziom przeciwciał osiągnięto u 94% pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV (wartość GMT 1060 mj.m./ml) i u 100% pacjentów seronegatywnych w kierunku HIV (wartość GMT 3602 mj.m./ml).³⁷

Co więcej, w grupie pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV u 100% szczepionych, którzy mieli ≥300 komórek CD4 w 1 mm³, osiągnięto zabezpieczający poziom przeciwciał (wartość GMT 1959 mj.m./ml). Jednak spośród pacjentów, którzy mieli <300 komórek CD4 w 1 mm³, zabezpieczający poziom przeciwciał osiągnięto u 87% (wartość GMT 517 mj.m./ml). U trzech pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV, którzy mieli <100 komórek CD4 w 1 mm³, po podaniu 2 dawek szczepionki nie uzyskano zabezpieczającego poziomu przeciwciał.<sup data-drug="Vaqta 50" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Co więcej, w grupie pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV, którym podano szczepionkę VAQTA 50 u 100% szczepionych, którzy mieli ≥300 komórek CD4 w 1 mm³ osiągnięto zabezpieczający poziom przeciwciał (wartość GMT 1959 mj.m./ml); jednak spośród pacjentów, którzy mieli <300 komórek CD4 w 1 mm³ zabezpieczający poziom przeciwciał osiągnięto u 87% (wartość GMT 517 mj.m./ml). U trzech pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV, którzy mieli 38

Kinetyka odpowiedzi immunologicznej była wolniejsza w grupie pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV w porównaniu z grupą pacjentów seronegatywnych w kierunku HIV. U pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV odnotowano wyższy odsetek miejscowych i ogólnych działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami seronegatywnymi w kierunku HIV. U pacjentów seropozytywnych w kierunku HIV szczepienie nie wpłynęło niekorzystnie na liczbę komórek CD4 i na stężenie RNA HIV.³⁹

Stosowanie podskórne

W badaniu klinicznym z udziałem 114 dorosłych, seronegatywnych pacjentów oceniano skuteczność podskórnego podania szczepionki Vaqta 50. Po 4 tygodniach od podskórnego podania jednej dawki (50 U) zabezpieczający poziom przeciwciał osiągnięto u 78% osób szczepionych (GMT 21 mj.m./ml). Po 24 tygodniach od szczepienia pierwotnego, przed podskórnym podaniem drugiej dawki, zabezpieczający poziom przeciwciał odnotowano u 95% szczepionych (GMT 153 mj.m./ml). Po 4 tygodniach od podskórnego podania drugiej dawki, zabezpieczający poziom przeciwciał osiągnięto u 100% szczepionych (GMT 1564 mj.m./ml).⁴⁰

Kinetyka odpowiedzi immunologicznej była wolniejsza po pierwszej dawce podanej podskórnie w porównaniu z danymi dotyczącymi podania domięśniowego. Po 4 tygodniach od podskórnego podania drugiej dawki szczepionki zabezpieczający poziom przeciwciał uzyskano u zbliżonego odsetka szczepionych co po 4 tygodniach od domięśniowego podania drugiej dawki. Podskórnie podana szczepionka Vaqta 50 była ogólnie dobrze tolerowana.⁴¹

Zamiennialność dawki uzupełniającej

W badaniu klinicznym obejmującym 537 dorosłych pacjentów w wieku 18-83 lat, oceniono odpowiedź immunologiczną uzyskaną po podaniu szczepionki Vaqta 50 jako dawki uzupełniającej w 6 lub 12 miesiącu od szczepienia pierwotnego wykonanego inną zarejestrowaną, inaktywowaną szczepionką przeciw WZW A. Szczepienie uzupełniające wykonane szczepionką Vaqta 50 indukowało odpowiednią odpowiedź immunologiczną i szczepionka była ogólnie dobrze tolerowana.⁴²