Właściwości farmakodynamiczne
Sód ryzedronian

Właściwości farmakodynamiczne sodu ryzedronianu

Sód ryzedronian należy do grupy bisfosfonianów (kod ATC: M05BA07) i wykazuje specyficzne działanie na tkankę kostną. Jest pirydynylobisfosfonianem, który wykazuje wysokie powinowactwo do hydroksyapatytów kości, gdzie działa hamująco na osteoklasty i proces resorpcji kości. Jednocześnie zachowana zostaje aktywność osteoblastów i mineralizacja tkanki kostnej podczas jego stosowania.¹²

Mechanizm działania

Mechanizm działania sodu ryzedronianu polega na specyficznym wiązaniu się z hydroksyapatytami kości i hamowaniu aktywności osteoklastów, co prowadzi do zmniejszenia resorpcji kostnej przy jednoczesnym zachowaniu aktywności osteoblastów oraz prawidłowego procesu mineralizacji kości. W efekcie dochodzi do zmniejszenia obrotu metabolicznego kości, co sprzyja poprawie ich gęstości mineralnej i wytrzymałości.¹

Wyniki badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne wykazały, że sód ryzedronian charakteryzuje się silnym działaniem hamującym aktywność osteoklastów oraz wyraźnymi właściwościami przeciwresorpcyjnymi. Ponadto, w sposób zależny od dawki, zwiększa masę kostną oraz biomechaniczną wytrzymałość szkieletu.¹²

Wpływ na biochemiczne markery obrotu kostnego

Działanie sodu ryzedronianu zostało potwierdzone w badaniach farmakodynamicznych i klinicznych poprzez pomiar biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości. W badaniach u kobiet po menopauzie zaobserwowano zmniejszenie wartości biochemicznych markerów obrotu kostnego już po 1 miesiącu stosowania, a wartości maksymalne były osiągane po 3-6 miesiącach.¹²

Zmniejszenie wartości wskaźników biochemicznych obrotu kostnego po 12 miesiącach było porównywalne podczas stosowania sodu ryzedronianu w dawce 35 mg raz na tydzień oraz w dawce 5 mg na dobę.¹²

W badaniach przeprowadzonych u mężczyzn z osteoporozą, zmniejszenie wartości biochemicznych markerów obrotu metabolicznego kości obserwowano najwcześniej po 3 miesiącach, a efekt ten utrzymywał się przez 24 miesiące.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej

Z występowaniem osteoporozy pomenopauzalnej wiąże się szereg czynników ryzyka, takich jak niska masa kostna, mała gęstość mineralna kości (BMD), wczesna menopauza, palenie tytoniu w wywiadzie oraz występowanie osteoporozy w wywiadzie rodzinnym. Kliniczną konsekwencją osteoporozy są złamania kości, a ryzyko złamań zwiększa się wraz z liczbą występujących czynników ryzyka.¹²

Równoważność dawek

Na podstawie wieloośrodkowego badania z podwójnie ślepą próbą, trwającego jeden rok, z udziałem kobiet po menopauzie z osteoporozą wykazano, że sód ryzedronian w dawce 35 mg raz na tydzień (n=485) jest równoważny w działaniu do sodu ryzedronianu w dawce 5 mg raz na dobę (n=480), co zostało określone na podstawie wpływu na średnią wartość zmiany BMD kręgów lędźwiowych.¹²

Wpływ na ryzyko złamań

W badaniach klinicznych oceniano wpływ sodu ryzedronianu podawanego raz na dobę na ryzyko złamań szyjki kości udowej oraz kręgów u kobiet w okresie wczesnej i późnej menopauzy ze złamaniami i (lub) bez złamań kości. Badano dawki 2,5 mg i 5 mg na dobę, a wszystkie grupy, w tym grupa kontrolna, otrzymywały wapń i witaminę D (jeśli ich wyjściowe stężenia były niskie).¹²

Dwa badania kontrolowane placebo (n=3661) obejmowały kobiety po menopauzie, w wieku poniżej 85 lat, ze złamaniami kręgów w chwili rozpoczynania badania. Sód ryzedronian w dawce 5 mg na dobę, podawany przez 3 lata, zmniejszał ryzyko względne wystąpienia nowych złamań w porównaniu do grupy kontrolnej. U kobiet z co najmniej dwoma oraz co najmniej jednym złamaniem kręgu, względne zmniejszenie ryzyka wynosiło odpowiednio 49% i 41% (częstość występowania nowych złamań kręgów podczas stosowania sodu ryzedronianu wynosiła 18,1% i 11,3%, a placebo 29,0% i 16,3%).¹²

Efekt leczenia sodu ryzedronianem obserwowano już po zakończeniu pierwszego roku stosowania produktu. Korzyści wykazano także u kobiet z wieloma złamaniami w chwili rozpoczęcia badania. Dodatkowo, sód ryzedronian podawany w dawce 5 mg na dobę zmniejszał roczny ubytek wzrostu pacjentek w porównaniu do grupy kontrolnej.¹²

Badania u pacjentek w podeszłym wieku

Dwa kolejne badania kontrolowane placebo obejmowały kobiety po menopauzie w wieku powyżej 70 lat, z przebytymi złamaniami i (lub) bez przebytych złamań kręgów w chwili rozpoczynania badania. Do udziału kwalifikowano kobiety w wieku 70-79 lat ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (BMD) szyjki kości udowej (T-score) wynoszącym <-3 w przeliczeniu na wartość odchylenia standardowego (wg normy producenta -2,5 w przeliczeniu na wartość odchylenia standardowego w oparciu o NHANES III) oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.<sup data-drug="Risendros 35" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dwa kolejne badania kontrolowane placebo obejmowały kobiety po menopauzie, w wieku powyżej 70 lat, z przebytymi złamaniami i (lub) bez przebytych złamań kręgów w chwili rozpoczynania badania. Do udziału w badaniu kwalifikowano kobiety w wieku od 70 do 79 lat ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (ang. BMD) szyjki kości udowej (ang. T-score) wynoszącym 1<sup data-drug="Yarisen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch dalszych badaniach kontrolowanych placebo uczestniczyły kobiety po menopauzie w wieku powyżej 70 lat ze złamaniami lub bez złamań trzonów kręgów. Do badań zakwalifikowano kobiety w wieku 70 – 79 lat, u których wskaźnik gęstości mineralnej (ang. BMD-T-score) szyjki kości udowej był 2

Kobiety w wieku ≥80 lat mogły być kwalifikowane do udziału w badaniu na podstawie występowania co najmniej jednego, pozaszkieletowego czynnika ryzyka dla złamania szyjki kości udowej lub małej gęstości mineralnej kości dla szyjki kości udowej.^{1 80 lat mogły zostać zakwalifikowane na podstawie co najmniej jednego nieszkieletowego czynnika ryzyka złamania szyjki kości udowej lub małej gęstości szyjki kości udowej.”>2}

Skuteczność działania ryzedronianu w porównaniu do placebo jest istotna statystycznie jedynie wówczas, gdy wyniki dwóch badanych grup, otrzymujących dawki 2,5 mg i 5 mg, zostaną połączone.¹²

W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej <-2,5 w przeliczeniu na wartość odchylenia standardowego (w oparciu o NHANES III) dla szyjki kości udowej oraz co najmniej jednym złamaniem kręgu na początku badania, sód ryzedronian podawany przez 3 lata zmniejszał ryzyko złamań szyjki kości udowej o 46% w porównaniu do grupy kontrolnej (częstość występowania złamań szyjki kości udowej w połączonych grupach otrzymujących dawki 2,5 mg i 5 mg wynosiła 3,8%, w grupie placebo 7,4%).<sup data-drug="Risendros 35" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej 1<sup data-drug="Yarisen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej BMD szyjki kości udowej 2

Dane sugerują, że u kobiet w bardzo podeszłym wieku (≥80 lat) można stwierdzić bardziej ograniczony zakres działania profilaktycznego od opisanego powyżej. Może być to spowodowane rosnącym wraz z wiekiem znaczeniem czynników pozaszkieletowych dla złamań szyjki kości udowej.^{1 80 lat). Może to być wynikiem rosnącego wraz z wiekiem znaczenia nieszkieletowych czynników ryzyka złamania szyjki kości udowej.”>2}

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD)

Sód ryzedronian podawany przez 3 lata w dawce 5 mg na dobę zwiększał gęstość mineralną kości (BMD) kręgów lędźwiowych, szyjki kości udowej, krętarza oraz kości nadgarstka oraz utrzymywał gęstość mineralną kości w części środkowej trzonu kości promieniowej w porównaniu do grupy kontrolnej.¹²

Odwracalność działania

Podczas rocznej obserwacji pacjentek, u których zakończono 3-letni okres leczenia sodu ryzedronianem w dawce 5 mg na dobę, wystąpiło szybkie odwrócenie hamującego działania sodu ryzedronianu na szybkość obrotu kostnego.¹²

Histopatologia kości

Próbki z biopsji kości kobiet po menopauzie leczonych sodu ryzedronianem w dawce 5 mg na dobę przez okres 2 do 3 lat wykazały oczekiwane umiarkowane zmniejszenie obrotu kostnego. Kość tworzona w czasie leczenia sodu ryzedronianem wykazywała prawidłową budowę blaszkowatą oraz mineralizację.¹²

Te dane wraz ze zmniejszeniem częstości występowania osteoporotycznych złamań kręgów u kobiet z osteoporozą wskazują na brak szkodliwego wpływu na jakość kości.¹²

Wyniki badań endoskopowych

Wyniki badań endoskopowych u wielu pacjentek, u których występowały umiarkowane do ciężkich zaburzenia żołądka i jelit, zarówno w grupie leczonej sodu ryzedronianem, jak i w grupie kontrolnej, nie dostarczyły żadnych dowodów występowania w obu grupach pacjentek owrzodzeń przełyku, choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy związanych z leczeniem, chociaż w grupie leczonej sodu ryzedronianem obserwowano rzadkie przypadki zapalenia błony śluzowej dwunastnicy.¹²

Leczenie osteoporozy u mężczyzn

Sód ryzedronian podawany w dawce 35 mg raz na tydzień wykazywał skuteczność w leczeniu osteoporozy u mężczyzn (w wieku od 36 do 84 lat), w trwających 2 lata, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 284 pacjentów (sodu ryzedronian 35 mg n=191). Wszyscy pacjenci otrzymywali suplementy wapnia i witaminę D.¹²

Zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) zaobserwowano już po 6 miesiącach po rozpoczęciu leczenia sodu ryzedronianem. Po dwóch latach leczenia ryzedronianem sodu w dawce 35 mg raz na tydzień, BMD zwiększała się, w porównaniu z grupą placebo, w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej, krętarzu i całym biodrze.¹²

Skuteczność zapobiegania złamaniom nie była określana w tym badaniu. Wpływ sodu ryzedronianu na kości (wzrost BMD i zmniejszenie stężenia biochemicznych markerów przemian kości) jest podobny u mężczyzn i kobiet.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność sodu ryzedronianu były oceniane w 3-letnim badaniu (randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu z grupami równoległymi trwającym 1 rok, a następnie 2-letnie badanie otwarte) pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do niespełna 16 lat z łagodną do umiarkowanej wrodzoną łamliwością kości. W badaniu tym pacjenci ważący 10-30 kg otrzymywali ryzedronian w dawce 2,5 mg na dobę, a pacjenci ważący powyżej 30 kg otrzymywali ryzedronian w dawce 5 mg na dobę.¹

Po zakończeniu jednorocznej randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej fazy placebo, wykazano statystycznie istotny wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego w grupie ryzedronianu w porównaniu z grupą placebo. Jednakże stwierdzono zwiększenie liczby pacjentów z przynajmniej 1 nowym złamaniem morfometrycznym kręgosłupa (rozpoznanym w badaniu rentgenowskim) w grupie ryzedronianu w porównaniu z grupą placebo.¹

W czasie trwającego jeden rok okresu badania z podwójnie ślepą próbą, procent pacjentów, u których wystąpiły kliniczne złamania wynosił 30,9% w grupie ryzedronianu i 49,0% w grupie placebo.¹

W fazie otwartej badania, kiedy wszyscy pacjenci otrzymywali ryzedronian (od miesiąca 12 do miesiąca 36), kliniczne złamania zgłaszano u 65,3% pacjentów początkowo randomizowanych do grupy placebo i u 52,9% pacjentów początkowo randomizowanych do grupy ryzedronianu.¹

Ogólnie, wyniki nie uzasadniają stosowania sodu ryzedronianu u pacjentów pediatrycznych z łagodną do umiarkowanej wrodzoną łamliwością kości.¹