Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pentoksyfilina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pentoksyfiliny

Pentoksyfilina została poddana szerokiemu spektrum badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo stosowania, w tym badaniom toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnego działania teratogennego, wpływu na reprodukcję, a także genotoksyczności i rakotwórczości. Dane z tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej.¹

Toksyczność ostra (po podaniu jednorazowym)

Badania dotyczące toksyczności ostrej przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że pentoksyfilina charakteryzuje się relatywnie małą toksycznością. Wartości LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) były zróżnicowane w zależności od drogi podania i gatunku zwierząt:²

Dla porównania, u ludzi dawki rzędu 80 mg/kg mc. podane doustnie mogą wywoływać objawy ostrego zatrucia opisane w charakterystykach produktów leczniczych.^{3 4}

Toksyczność przewlekła (po podaniu wielokrotnym)

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych, którym podawano pentoksyfilinę przez okres jednego roku, nie wykazały związku między stosowaniem substancji a toksycznym uszkodzeniem narządów przy zastosowaniu następujących dawek:⁵

• Szczury – dawki do 1000 mg/kg mc./dobę
• Psy – dawki do 100 mg/kg mc./dobę

⁶

Natomiast u psów, którym podawano pentoksyfilinę przez rok w dawkach przekraczających 320 mg/kg mc. na dobę, obserwowano istotne objawy niepożądane, takie jak:⁷

• Zaburzenia (słaba) koordynacji ruchów
• Niewydolność krążenia
• Krwotoki i krwawienia
• Obrzęk płuc
• Komórki olbrzymie w jądrach (w badaniach mikroskopowych)

⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania reprodukcyjne przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki, psy), którym podawano pentoksyfilinę w szerokim zakresie dawek. Uzyskane wyniki wskazują, że:⁹

• Nie wykazano potencjału teratogennego pentoksyfiliny
• Nie stwierdzono działania embriotoksycznego substancji
• Nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na płodność
• Nie stwierdzono niekorzystnego oddziaływania na rozwój okołoporodowy

¹⁰

W badaniach na szczurach wykazano natomiast, że podawanie bardzo dużych dawek pentoksyfiliny prowadzi do zwiększonego odsetka zgonów wewnątrzmacicznych płodów.¹¹ W badaniach na samicach szczurów otrzymujących największe dawki obserwowano również zwiększenie liczby przypadków resorpcji płodów.¹²

Godnym odnotowania jest fakt, że pentoksyfilina i jej metabolity przenikają do mleka samic w okresie laktacji.¹³

Szczegółowe badania teratogenności przeprowadzono na szczurach i królikach, którym podawano doustnie pentoksyfilinę w dawkach odpowiednio 25 i 10 razy większych niż dawki dobowe zwykle stosowane u ludzi. Nie stwierdzono wad rozwojowych u płodów.¹⁴

Genotoksyczność/Mutagenność

Przeprowadzone badania genotoksyczności, w tym test Amesa (test rekombinacji in vitro na różnych szczepach bakterii Salmonella), test mikrojąderkowy oraz test UDS (niezaplanowana synteza DNA), nie wykazały działania mutagennego pentoksyfiliny.^{15 16}

Rakotwórczość

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego pentoksyfiliny przeprowadzono długoterminowe badania na gryzoniach (myszy i szczury), którym podawano substancję przez okres do 18-78 tygodni. W przypadku szczurów obserwację kontynuowano przez kolejne 6 miesięcy po zakończeniu podawania substancji. Stosowane dawki dobowe sięgały 450-570 mg/kg mc.^{17 18}

Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

• U myszy nie zaobserwowano działania rakotwórczego pentoksyfiliny
• U samic szczurów stwierdzono nieznaczne zwiększenie liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka

¹⁹

Interpretacja wyników dotyczących zwiększonej częstości gruczolakowłókniaków u samic szczurów jest utrudniona, ponieważ tego typu łagodne nowotwory często występują samoistnie u starszych osobników tego gatunku. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne, zwłaszcza że efekt występował w małej skali statystycznej.^{20 21}

Porównanie dawek stosowanych w badaniach przedklinicznych z dawkami terapeutycznymi

Warto podkreślić, że dawki pentoksyfiliny stosowane w badaniach przedklinicznych wielokrotnie przekraczały dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Na przykład badania teratogenności na szczurach i królikach prowadzono przy użyciu dawek odpowiednio 25 i 10 razy większych niż dawki dobowe zwykle stosowane u ludzi.²² W badaniach dotyczących rozrodczości zwierzętom podawano pentoksyfilinę w dawkach do 7 razy większych niż dawki zwykle stosowane u ludzi.²³

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono na szczurach i psach przy zastosowaniu dawek dobowych wynoszących odpowiednio do 1000 mg/kg mc. i 100 mg/kg mc., co również znacznie przekracza dawki kliniczne stosowane u pacjentów.²⁴