Właściwości farmakokinetyczne
Palonosetron

Właściwości farmakokinetyczne palonosetronu

Palonosetron to antagonista receptorów 5-HT3, charakteryzujący się unikalnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jego skuteczność kliniczną w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z leczeniem przeciwnowotworowym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji czynnej.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Palonosetron po podaniu dożylnym wykazuje charakterystyczny dwufazowy profil farmakokinetyczny. W pierwszej fazie następuje szybkie zmniejszenie stężenia w osoczu, po którym obserwuje się powolną fazę eliminacji z organizmu. Średni okres półtrwania eliminacji jest wyjątkowo długi i wynosi około 40 godzin, co wyróżnia palonosetron spośród innych antagonistów receptora 5-HT3.²

Zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z chorobą nowotworową, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC0-∞) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,3-90 μg/kg masy ciała, co wskazuje na liniową farmakokinetykę palonosetronu w tym zakresie dawkowania.³

Przy wielokrotnym podawaniu palonosetronu obserwuje się akumulację leku w organizmie. Badania wykazały, że po trzykrotnym podaniu dożylnym dawki 0,25 mg co drugi dzień u pacjentów z rakiem jądra, średni wzrost stężenia w osoczu od dnia 1. do dnia 5. wyniósł 42% (±34%). Natomiast u zdrowych osób, po podaniu tej samej dawki raz na dobę przez 3 dni, średni wzrost stężenia palonosetronu w osoczu od dnia 1. do dnia 3. był jeszcze wyższy i wyniósł 110% (±45%).⁴

Symulacje farmakokinetyczne wskazują, że całkowita ekspozycja (AUC0-∞) po podaniu palonosetronu dożylnie w dawce 0,25 mg przez 3 kolejne dni jest podobna do ekspozycji po jednorazowym podaniu dawki 0,75 mg. Należy jednak zauważyć, że Cmax dla pojedynczej dawki 0,75 mg jest wyższe.⁵

Palonosetron charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, z objętością dystrybucji wynoszącą około 6,9-7,9 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza, co oznacza, że znacząca część leku jest dostępna w formie niezwiązanej i może przenikać do tkanek docelowych.⁶

Metabolizm

Metabolizm palonosetronu odbywa się głównie w wątrobie i prowadzi do powstania dwóch głównych metabolitów, które wykazują mniej niż 1% aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT3 w porównaniu do związku macierzystego. Badania in vitro wykazały, że w procesie metabolizmu palonosetronu uczestniczą przede wszystkim enzymy cytochromu P450, przy czym główną rolę odgrywa CYP2D6, a w mniejszym stopniu izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2.⁷

Co istotne, mimo że metabolizm palonosetronu przebiega głównie z udziałem CYP2D6, różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów tego enzymu nie są znaczące z klinicznego punktu widzenia. Oznacza to, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 prawdopodobnie nie wpływa istotnie na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia palonosetronem.⁸

Warto podkreślić, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania lub indukcji aktywności izoenzymów cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wpływem na metabolizm innych leków.⁹

Eliminacja

Eliminacja palonosetronu przebiega dwoma głównymi drogami: wydalanie przez nerki (około 40% dawki) oraz metabolizm wątrobowy (około 50% dawki). Po 144 godzinach od podania palonosetronu znakowanego węglem 14C w jednorazowej dożylnej dawce 10 mikrogramów/kg mc., odzysk dawki w moczu wynosił 80%, z czego 40% stanowił palonosetron w niezmienionej, aktywnej postaci.¹⁰

Całkowity klirens palonosetronu po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u osób dorosłych wynosi średnio 173 ± 73 ml/min, natomiast klirens nerkowy 53 ± 29 ml/min. Dzięki niskiemu klirensowi całkowitemu oraz dużej objętości dystrybucji, całkowity osoczowy okres półtrwania fazy eliminacji jest długi i wynosi około 40 godzin. Co więcej, u około 10% pacjentów średni okres półtrwania fazy eliminacji przekracza 100 godzin, co dodatkowo wydłuża czas działania leku.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Wiek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę palonosetronu, dlatego u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.¹²

Podobnie, płeć nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu, co eliminuje potrzebę dostosowania dawki w zależności od płci pacjenta.¹³

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki palonosetronu podawanego dożylnie u pacjentów pediatrycznych z nowotworami uzyskano na podstawie badania, w którym uczestniczyło 280 dzieci i młodzieży, otrzymujących produkt leczniczy w dawce 10 μg/kg mc. lub 20 μg/kg mc. Po zwiększeniu dawki z 10 μg/kg mc. do 20 μg/kg mc. zaobserwowano proporcjonalny wzrost średniej wartości AUC, co potwierdza liniową farmakokinetykę palonosetronu również w populacji pediatrycznej.¹⁴

Po pojedynczej dawce 20 μg/kg mc. palonosetronu podanego dożylnie w infuzji, maksymalne stężenie w osoczu (CT) na końcu 15-minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach wiekowych. Warto zauważyć, że stężenie maksymalne było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku poniżej 6 lat w porównaniu do starszych dzieci. Mediana okresu półtrwania wynosiła 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych, mieszcząc się w zakresie od około 20 do 30 godzin po podaniu dawki 20 μg/kg mc.<sup data-drug="Palonosetron Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po pojedynczej dawce 20 μg/kg mc. palonosetronu podanego dożylnie w infuzji, maksymalne stężenie w osoczu (CT) na końcu 15 minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach wiekowych. CT było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku 15

Całkowity klirens palonosetronu z organizmu u starszych dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) był podobny do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Nie obserwowano również wyraźnych różnic w objętości dystrybucji pomiędzy grupami wiekowymi, gdy wyrażono ją w l/kg masy ciała.¹⁶

¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak całkowity klirens palonosetronu u tych pacjentów pozostaje na poziomie podobnym do wartości klirensu u osób zdrowych.¹⁸

Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki palonosetronu. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania palonosetronu u pacjentów poddawanych hemodializie.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie końcowego okresu półtrwania eliminacji i zwiększenie uśrednionej ekspozycji układowej palonosetronu.²⁰

Pomimo tych zmian, nie ma konieczności zmniejszenia dawki palonosetronu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, nawet w przypadku ciężkich zaburzeń.²¹