Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Neostygmina metylosiarczan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania neostygminy metylosiarczanu

Przedkliniczne dane dotyczące neostygminy metylosiarczanu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, obejmujących ocenę bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, oraz wpływu na reprodukcję i rozwój, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym tej substancji ¹.

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego

W ramach badań nad rozwojem zarodka i płodu, neostygminy metylosiarczan podawano szczurom i królikom w dawkach równoważnych dla ludzi (human equivalent doses, HED) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U szczurów stosowano dawki odpowiadające 1,6, 4 i 8,1 μg/kg masy ciała na dobę, a u królików 3,2, 8,1 i 13 μg/kg masy ciała na dobę. Substancję podawano w okresie organogenezy – od 6. do 17. dnia ciąży u szczurów oraz od 6. do 18. dnia ciąży u królików ².

Przeprowadzone badania nie wykazały działania teratogennego neostygminy metylosiarczanu u szczurów i królików aż do dawek HED wynoszących odpowiednio 8,1 i 13 μg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano jedynie minimalną toksyczność matczyną, która objawiała się drżeniem, ataksją i zapaścią. Istotnym jest fakt, że wyniki tych badań wskazują na ekspozycję u zwierząt znacznie poniżej przewidywanej ekspozycji u ludzi ³.

Badania rozwoju przed- i pourodzeniowego

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego, neostygminę podawano ciężarnym samicom szczurów w dawkach równoważnych dla ludzi (HED) wynoszących 1,6, 4 i 8,1 μg/kg masy ciała na dobę. Substancję aplikowano od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji, z zakończeniem badania w 21. dniu (odstawienie) ⁴.

Badania te nie wykazały niekorzystnego wpływu neostygminy metylosiarczanu na rozwój fizyczny, zachowanie, zdolność uczenia się ani płodność u potomstwa przy dawkach HED do 8,1 μg/kg masy ciała na dobę. Podobnie jak w badaniach teratogenności, obserwowano jedynie minimalną toksyczność matczyną (drżenie, ataksja i zapaść). Ekspozycja na neostygminę u badanych zwierząt była znacznie niższa niż przewidywana ekspozycja u ludzi ⁵.

Badania płodności

Przeprowadzono badania płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów, którym podawano dożylnie neostygminy metylosiarczan. Samcom podawano substancję przez 28 dni przed kryciem, natomiast samicom przez 14 dni przed kryciem. Stosowane dawki równoważne dla człowieka wynosiły 1,6, 4 i 8,1 μg/kg masy ciała na dobę (w przeliczeniu na powierzchnię ciała). W żadnej z badanych grup dawkowych nie zaobserwowano działań niepożądanych neostygminy metylosiarczanu na płodność ⁶.

Badania potencjału rakotwórczego i genotoksyczności

W przypadku neostygminy metylosiarczanu nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego tej substancji ⁷.

Natomiast wykonano szereg badań mających na celu ocenę potencjalnego działania genotoksycznego neostygminy metylosiarczanu. Przeprowadzono następujące testy:

• Bakteryjny test mutacji odwrotnej in vitro (test Amesa)
• Test aberracji chromosomowej in vitro
• Test mikrojądrowy in vivo na szczurach

⁸

Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań genotoksyczności wskazują, że neostygminy metylosiarczan nie wykazuje działania genotoksycznego, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania tej substancji ⁹.

Porównanie z glikopironiowym bromkiem w preparacie Novistig

Warto zauważyć, że produkt leczniczy Novistig zawiera oprócz neostygminy metylosiarczanu (2,5 mg/ml) również glikopironiowy bromek (0,5 mg/ml). Dla tej drugiej substancji również przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które wykazały specyficzne działania związane z jego właściwościami antagonistycznymi wobec receptora muskarynowego. Do zaobserwowanych efektów należały: łagodny do umiarkowanego wzrost częstości rytmu serca u psów, zmętnienie soczewki u szczurów oraz odwracalne zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem gruczołów u szczurów i psów ¹⁰.

W przeciwieństwie do neostygminy, dla glikopironiowego bromku przeprowadzono badania rakotwórczości na myszach transgenicznych (podanie doustne) i szczurach (podanie poprzez inhalację). Badania te nie wykazały działania rakotwórczego przy ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż maksymalna zalecana dawka dobowa u ludzi wynosząca 44 mikrogramy ¹¹.

Znaczenie danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa stosowania

Analiza dostępnych danych przedklinicznych dotyczących neostygminy metylosiarczanu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Wyniki badań teratogenności, rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz płodności nie wykazały istotnych działań niepożądanych przy dawkach równoważnych dla człowieka do 8,1 μg/kg masy ciała na dobę u szczurów i 13 μg/kg masy ciała na dobę u królików. Obserwowane minimalne efekty toksyczności matczynej obejmowały głównie drżenie, ataksję i zapaść ¹².

Istotnym jest fakt, że neostygminy metylosiarczan nie wykazał działania genotoksycznego w szeregu przeprowadzonych testów, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania tej substancji u ludzi ¹³.

Należy podkreślić, że we wszystkich przeprowadzonych badaniach ekspozycja na neostygminę u zwierząt była znacznie niższa niż przewidywana ekspozycja u ludzi, co stanowi pewne ograniczenie w bezpośredniej ekstrapolacji wyników na populację ludzką ¹⁴.