Właściwości farmakodynamiczne
Milrynon

Właściwości farmakodynamiczne milrynonu

Milrynon jest syntetycznym związkiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków pobudzających pracę serca, z wyłączeniem glikozydów nasercowych, sklasyfikowanym jako inhibitor fosfodiesterazy (kod ATC: C 01 CE 02). Substancja wykazuje działanie inotropowe dodatnie oraz rozszerzające naczynia krwionośne, co czyni ją cennym środkiem w terapii niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania milrynonu opiera się na selektywnym hamowaniu izoenzymu fosfodiesterazy cyklicznego AMP (frakcja III, PDE III lub CGI-PDE). Poprzez hamowanie hydrolizy c-AMP, milrynon zwiększa jego stężenie w mięśniu sercowym i błonie mięśniowej naczyń. Podwyższone stężenie c-AMP prowadzi do zwiększenia dostępności zjonizowanego wapnia w kardiomiocytach podczas skurczu oraz przyspiesza jego wewnątrzkomórkowe przemieszczenia, a jednocześnie zmniejsza dostępność wapnia w komórkach mięśni gładkich naczyń, powodując ich rozkurcz.²

Należy podkreślić, że milrynon nie zwiększa wrażliwości białek włókien mięśniowych na wapń. W przeciwieństwie do niektórych innych leków kardiotropowych, milrynon nie wchodzi w reakcję z adrenergicznymi receptorami beta ani nie hamuje zależnej od ATP pompy sodowo-potasowej, co jest charakterystyczne dla glikozydów naparstnicy. Warto zaznaczyć, że aktywność inotropowa milrynonu jest zachowana nawet w obecności inotropowych stężeń dopaminy oraz ouabainy.³

Efekty farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności komór serca wykazały, że milrynon wywiera bezpośredni wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego (dodatnie działanie inotropowe) oraz bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia. Warto zauważyć, że odstawienie leków sympatykomimetycznych może dodatkowo nasilać uogólnione działanie rozszerzające naczynia u pacjentów leczonych milrynonem.⁴

Optymalne działanie farmakologiczne substancji obserwuje się przy stężeniach w osoczu krwi w zakresie od 100 do 300 ng/ml, kiedy to manifestują się zarówno efekty inotropowe, jak i działanie rozszerzające naczynia.⁵

U pacjentów z zaburzeniem czynności mięśnia sercowego, podanie mleczanu milrynonu w dawce nasycającej powoduje szybką i znaczącą poprawę parametrów hemodynamicznych, takich jak: zwiększenie pojemności minutowej serca, zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc oraz obniżenie obwodowego oporu naczyniowego. Jednocześnie obserwuje się jedynie niewielkie zmiany częstotliwości rytmu serca (nieznaczne zwiększenie) oraz ciśnienia tętniczego krwi (nieznaczne obniżenie). W badaniach klinicznych dawki podawane wynosiły od 12,5 do 125 µg/kg i były podawane z szybkością 100 µg/s. Co istotne, poprawa parametrów hemodynamicznych następowała bez zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy.⁶

Dodatkowym korzystnym efektem działania milrynonu jest zmniejszenie oporu w krążeniu płucnym.⁷ Oprócz zwiększania kurczliwości mięśnia sercowego, milrynon poprawia również czynność rozkurczową, co przejawia się poprzez poprawę relaksacji mięśnia lewej komory w okresie rozkurczowym.⁸

Badania kliniczne dotyczące dawkowania

W kluczowym badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 189 pacjentów z niewydolnością serca, zaprojektowanym w celu określenia optymalnego dawkowania mleczanu milrynonu, zastosowano schemat obejmujący początkową dawkę nasycającą, a następnie infuzję podtrzymującą. Zaobserwowano początkowo niewielkie zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory (EF%), które wynosiło odpowiednio 25%, 38% i 42% przy testowanych dawkach 37,5 µg/kg/0,375 µg/kg/min (n=26), 50 µg/kg/0,5 µg/kg/min (n=95) oraz 75 µg/kg/0,75 µg/kg/min (n=15).⁹

W badaniu stwierdzono znaczące zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc, wynoszące odpowiednio 17%, 21% i 36% dla kolejnych dawek. Równocześnie zaobserwowano znamienne obniżenie układowego oporu naczyniowego o odpowiednio 17%, 21% i 37%. Istotnym spostrzeżeniem było również to, że dawka podtrzymująca 25 µg/kg/min okazała się nieskuteczna (n=53 pacjentów). U znacznej większości pacjentów poprawa czynności hemodynamicznej nastąpiła już w ciągu pierwszych 5 oraz 15 minut po rozpoczęciu leczenia.¹⁰

Ogólnie nie zaobserwowano istotnej zmiany częstotliwości akcji serca (odpowiednio zwiększenie o 3,3% i 10%). Średnie ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się o maksymalnie 5% przy stosowaniu dwóch mniejszych dawek oraz o 17% przy stosowaniu produktu w największej dawce. Należy podkreślić, że u znacznej większości pacjentów równocześnie stosowano inne leki, w tym leki moczopędne oraz pochodne naparstnicy.¹¹

Pacjenci byli obserwowani przez okres 48 godzin (mniejsza liczba pacjentów była obserwowana przez 72 godziny). Stwierdzono utrzymującą się poprawę czynności hemodynamicznej bez cech zmniejszania się siły działania farmakologicznego, co wskazuje na brak zjawiska tachyfilaksji. Poprawa parametrów hemodynamicznych korelowała z poprawą w zakresie objawów klinicznych.¹²

Warto dodać, że przeprowadzono dwa dodatkowe badania kliniczne z udziałem odpowiednio 40 i 105 pacjentów z niewydolnością serca, w których uzyskano podobne wyniki jak w badaniu opisywanym powyżej.¹³

Czas trwania leczenia powinien być dostosowany do indywidualnej odpowiedzi pacjenta. W cytowanych badaniach pacjenci otrzymywali mleczan milrynonu w postaci infuzji przez okres 5 dni.¹⁴

Interakcje z glikozydami nasercowymi

Badania kliniczne wykazały, że mleczan milrynonu ma korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne u pacjentów przyjmujących preparaty naparstnicy. Istotne jest, że lek nie powoduje objawów zatrucia naparstnicą, co czyni go bezpiecznym w terapii skojarzonej.¹⁵

Zastosowanie milrynonu w poszczególnych stanach klinicznych

Choroba niedokrwienna serca

Przewlekła choroba niedokrwienna

U pacjentów z wtórną niewydolnością serca w przebiegu przewlekłej choroby niedokrwiennej serca, mleczan milrynonu poprawia czynność lewej komory, nie wywołując przy tym objawów podmiotowych ani zmian elektrokardiograficznych związanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego. W grupie 20 pacjentów ze stabilną dławicą piersiową i ograniczoną tolerancją na wysiłek, bez objawów niewydolności serca, mleczan milrynonu nie powodował nasilenia dławicy. Co więcej, zaobserwowano poprawę tolerancji na wysiłek, chociaż nie określono efektu placebo związanego z przyjmowaniem produktu.¹⁶

Ostra choroba niedokrwienna

W badaniu obejmującym 101 pacjentów z niewydolnością serca w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego, mleczan milrynonu podawany w standardowej dawce przyczyniał się do poprawy czynności serca. Należy jednak podkreślić, że podawanie milrynonu w ostrym stadium zawału mięśnia sercowego wymaga wnikliwej oceny klinicznej i szczególnej ostrożności.¹⁷

Zastosowanie w kardiochirurgii

Badanie przeprowadzone wśród 99 pacjentów z ostrą niewydolnością serca po zabiegu operacyjnym na sercu wykazało, że mleczan milrynonu stosowany w dawkach skutecznych u pacjentów niepoddawanych leczeniu operacyjnemu, powodował bardzo wyraźne zwiększenie frakcji wyrzutowej z 34% do 44% w ciągu 60 minut. Ponadto obserwowano zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc oraz obwodowego oporu naczyniowego. Efekty te utrzymywały się przez cały 12-godzinny okres leczenia. Choć zaobserwowano tendencję do zwiększenia częstotliwości akcji serca i zmniejszenia ciśnienia krwi, zmiany te były łagodne i nie miały istotnego znaczenia klinicznego.¹⁸

Podobne wyniki uzyskano w dodatkowym badaniu klinicznym, które objęło 60 pacjentów z nieprawidłową pojemnością minutową serca po zabiegu z krążeniem pozaustrojowym, który przebiegał prawidłowo.¹⁹

Na szczególną uwagę zasługuje badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym 30 pacjentów z ryzykiem niewydolności serca po stosowaniu krążenia pozaustrojowego podzielono losowo na dwie grupy: 15 pacjentów otrzymywało milrynon, a 15 placebo. Preparat był podawany 15 minut przed rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego. W grupie leczonej mleczanem milrynonu uzyskano dobre wyniki po zastosowaniu krążenia pozaustrojowego. Natomiast w grupie placebo konieczne było podawanie dodatkowych leków w celu skutecznego przeprowadzenia procedury krążenia pozaustrojowego.²⁰

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

W publikacjach naukowych opisano szereg badań klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych leczonych z powodu zespołu niskiego rzutu po operacji kardiochirurgicznej, wstrząsu septycznego lub nadciśnienia płucnego. Stosowane dawkowanie obejmowało zwykle dawkę nasycającą w zakresie od 50 do 75 µg/kg masy ciała, podawaną przez 30 do 60 minut, a następnie ciągłą infuzję dożylną w dawce od 0,25 do 0,75 µg/kg masy ciała/min przez okres do 35 godzin. W tych badaniach milrynon skutecznie powodował zwiększenie rzutu serca, zmniejszenie ciśnienia napełniania serca oraz zmniejszenie oporu naczyniowego zarówno w krążeniu ogólnym, jak i płucnym, przy minimalnych zmianach częstotliwości rytmu serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy.²¹

Należy podkreślić, że wyniki badań nad dłuższym stosowaniem milrynonu nie są wystarczające, aby rekomendować podawanie substancji przez okres dłuższy niż 35 godzin u dzieci i młodzieży.²²

W literaturze naukowej opisano również badania oceniające stosowanie milrynonu w specyficznych sytuacjach klinicznych u dzieci, takich jak: niehiperdynamiczna forma wstrząsu septycznego (Barton i in., 1996; Lindsay i in., 1998), pooperacyjne nadciśnienie płucne po chirurgicznej korekcji wad w tetralogii Fallota (Chu i in., 2000), oraz wpływ jednoczesnego zastosowania tlenku azotu i milrynonu na krążenie płucne po operacji Fontana (Cai i wsp., 2008). Należy jednak zaznaczyć, że wyniki tych badań były niejednoznaczne, dlatego nie można jednoznacznie rekomendować stosowania milrynonu w wymienionych wskazaniach.²³