Właściwości farmakodynamiczne
Meropenem

Meropenem – właściwości farmakodynamiczne

Meropenem należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, karbapenemy, sklasyfikowany pod kodem ATC: J01DH02. Charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, co czyni go cennym antybiotykiem w terapii poważnych zakażeń.^{1 2 3 4 5}

Mechanizm działania

Działanie bakteriobójcze meropenemu polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych w wyniku wiązania się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin binding protein). To kluczowy mechanizm, który prowadzi do zniszczenia komórki bakteryjnej.^{6 7 8 9 10}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych z grupy beta-laktamowych, skuteczność działania meropenemu zależy od czasu, w jakim stężenie meropenemu przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) – parametr oznaczany jako T>MIC. W badaniach na modelach nieklinicznych wykazano, że meropenem działa skutecznie, gdy jego stężenia przekraczające MIC dla patogenów wywołujących zakażenie utrzymują się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Warto jednak zaznaczyć, że cel ten nie został osiągnięty w modelach klinicznych.^{11 12 13 14 15}

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na meropenem może wynikać z kilku mechanizmów:^{16 17 18 19 20}

• Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych (spowodowana zmniejszoną produkcją białek porynowych)
• Zmniejszone powinowactwo docelowych białek wiążących penicyliny (PBP)
• Zwiększona ekspresja składowych pompy czynnie usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (tzw. pompa efflux)
• Produkcja beta-laktamaz, które mogą hydrolizować karbapenemy

²¹

Na terenie Unii Europejskiej donoszono o lokalnym występowaniu skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy, co stanowi istotny problem kliniczny.^{22 23 24 25 26}

Ważne jest, że między meropenemem a lekami z grupy chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin nie występuje oporność krzyżowa wynikająca z mechanizmu działania. Jednakże bakterie mogą rozwinąć oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków jednocześnie, jeśli w mechanizmie jej powstawania uczestniczy zmniejszenie przepuszczalności błony i/lub aktywacja pompy czynnie usuwającej antybiotyk.^{27 28 29 30 31}

Wartości graniczne MIC

Kryteria interpretacyjne minimalnego stężenia hamującego (MIC) do oceny wrażliwości drobnoustrojów zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartości graniczne MIC dla meropenemu są regularnie aktualizowane i służą do określania, czy dany drobnoustrój jest wrażliwy, średnio wrażliwy czy oporny na ten antybiotyk.^{32 33 34 35 36}

^{37 38}

Należy zauważyć, że wartości graniczne różnią się w zależności od rodzaju infekcji, szczególnie w przypadku zakażeń ośrodkowego układu nerwowego, gdzie wymagane są niższe wartości MIC dla uznania patogenu za wrażliwy. Dla infekcji opon mózgowo-rdzeniowych wartości graniczne MIC są bardziej restrykcyjne, co odzwierciedla konieczność osiągnięcia wysokiej skuteczności leczenia w tych poważnych przypadkach.³⁹

W przypadku Staphylococcus spp. o wrażliwości na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę. Podobnie, dla paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G, wrażliwość na karbapenemy określa się na podstawie ich wrażliwości na benzylpenicylinę.^{40 41 42 43}

Rozpowszechnienie nabytej oporności na meropenem może różnić się geograficznie oraz zmieniać w czasie w odniesieniu do poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Dlatego należy uwzględnić lokalne informacje na temat występowania oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalne występowanie oporności jest na tyle znaczące, że użyteczność meropenemu w niektórych rodzajach zakażeń staje się wątpliwa, należy skonsultować się z ekspertem.^{44 45 46 47 48}

Spektrum przeciwbakteryjne meropenemu

Meropenem charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym liczne patogeny Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Poniżej przedstawiono drobnoustroje sklasyfikowane według wrażliwości na meropenem.

Gatunki zazwyczaj wrażliwe

Tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (metycylino-wrażliwe)
• Staphylococcus species (metycylino-wrażliwe), w tym Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (grupa A)

^{49 50 51}

Tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

^{52 53 54}

Beztlenowe Gram-dodatnie:

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

^{55 56 57}

Beztlenowe Gram-ujemne:

• Bacteroides caccae
• Grupa Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

^{58 59 60}

Gatunki, wśród których może wystąpić problematyczna oporność nabyta

Tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

^{61 62 63}

Tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

^{64 65 66}

Organizmy o oporności naturalnej

Tlenowe Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella spp.

^{67 68 69}

Inne drobnoustroje:

• Chlamydiophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

^{70 71 72}

Należy zaznaczyć, że wszystkie szczepy gronkowców opornych na metycylinę (MRSA) są również oporne na meropenem.^{73 74 75 76}

Stosowanie w nosacinie i melioidozie

Stosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny i melioidozy u ludzi oparte jest na danych dotyczących wrażliwości drobnoustrojów Burkholderia mallei oraz Burkholderia pseudomallei w badaniach in vitro oraz na ograniczonych danych klinicznych od pacjentów. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu tych rzadkich, ale poważnych infekcji, lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi i międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania w nosacinie i melioidozie.^{77 78 79 80 81}