Właściwości farmakokinetyczne
Meropenem

Właściwości farmakokinetyczne meropenemu

Meropenem jest antybiotykiem z grupy karbapenemów, charakteryzującym się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem różnych populacji pacjentów oraz stanów klinicznych.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

U osób zdrowych meropenem charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi:

• Średni okres półtrwania: około 1 godziny
• Średnia objętość dystrybucji: około 0,25 l/kg (11-27 l)
• Średni klirens: 287 ml/min dla dawki 250 mg, zmniejszający się do 205 ml/min dla dawki 2 g

²

Po podaniu meropenemu w 30-minutowym wlewie dożylnym, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężenia (AUC) osiągają następujące wartości:

• Dla dawki 500 mg: Cmax wynosi około 23 μg/ml, AUC około 39,3 μg·h/ml
• Dla dawki 1000 mg: Cmax wynosi około 49 μg/ml, AUC około 62,3 μg·h/ml
• Dla dawki 2000 mg: Cmax wynosi około 115 μg/ml, AUC około 153 μg·h/ml

³

Przy podaniu w krótszej, 5-minutowej infuzji, wartości Cmax są wyższe:

• Dla dawki 500 mg: Cmax wynosi około 52 μg/ml
• Dla dawki 1000 mg: Cmax wynosi około 112 μg/ml

⁴

Ważną cechą meropenemu jest brak kumulacji przy wielokrotnym podawaniu co 8 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek.⁵

Badanie przeprowadzone na grupie 12 pacjentów po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażenia w obrębie jamy brzusznej, którym podawano meropenem w dawce 1000 mg co 8 godzin, wykazało, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i okres półtrwania były porównywalne do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Zaobserwowano jednak większą objętość dystrybucji, wynoszącą 27 l.⁶

Dystrybucja

Meropenem w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – średnio w około 2%, przy czym wiązanie to jest niezależne od stężenia substancji.⁷

Farmakokinetyka meropenemu ma charakter dwuwykładniczy po szybkim podaniu (w czasie 5 minut lub krótszym), co jest mniej wyraźne przy dłuższym czasie infuzji (30 minut).⁸

Meropenem charakteryzuje się bardzo dobrą penetracją do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do:

• Płuc i wydzieliny oskrzelowej
• Żółci
• Płynu mózgowo-rdzeniowego
• Tkanek żeńskiego układu płciowego
• Skóry, powięzi i mięśni
• Wysięku do jamy otrzewnej

⁹

Metabolizm

Meropenem podlega metabolizmowi poprzez hydrolizę pierścienia beta-laktamowego, co prowadzi do powstania mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu.¹⁰

W badaniach in vitro wykazano, że meropenem charakteryzuje się mniejszą wrażliwością na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I) w porównaniu do imipenemu. Z tego powodu, w przeciwieństwie do imipenemu, nie ma konieczności jednoczesnego stosowania inhibitora DHP-I podczas terapii meropenemem.¹¹

Eliminacja

Meropenem jest wydalany głównie przez nerki. Około 70% (50-75%) podanej dawki jest wydalane w niezmienionej postaci w ciągu 12 godzin. Kolejne 28% jest wydalane w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. Tylko około 2% dawki jest wydalane z kałem.¹²

Badania nad klirensem nerkowym meropenemu oraz wpływem probenecydu na ten proces wskazują, że meropenem podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.¹³

Wpływ niewydolności narządów na farmakokinetykę

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w osoczu) oraz wydłużenie okresu półtrwania meropenemu. Stopień tych zmian zależy od nasilenia niewydolności nerek:¹⁴

• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min) AUC zwiększa się 2,4-krotnie
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCl 4-23 ml/min) AUC zwiększa się 5-krotnie
• U pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 ml/min)

<sup data-drug="Meropenem Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wartość AUC zwiększała się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 mL/min), 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 mL/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 mL/min).”>15

Również wartość AUC dla nieaktywnych mikrobiologicznie metabolitów z otwartym pierścieniem jest znacząco zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Z uwagi na zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się modyfikację dawkowania meropenemu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Warto podkreślić, że meropenem jest skutecznie usuwany podczas hemodializy. Klirens podczas hemodializy jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem.¹⁸

Niewydolność wątroby

Badania przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały, że choroba wątroby nie wpływa na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych.¹⁹

Farmakokinetyka w różnych grupach wiekowych

Pacjenci dorośli

Badania farmakokinetyczne u pacjentów dorosłych z zakażeniami nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych z równoważną czynnością nerek.²⁰

W modelu populacyjnym opracowanym na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc, wykazano zależność objętości głównego kompartmentu od masy ciała oraz klirensu zależnego od klirensu kreatyniny i wieku.²¹

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne u niemowląt i dzieci z zakażeniami, którym podawano meropenem w dawkach 10, 20 i 40 mg/kg masy ciała, wykazały wartości Cmax zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg.²²

Porównanie danych farmakokinetycznych dla dawek i okresów półtrwania wykazało spójność z danymi obserwowanymi u dorosłych u wszystkich dzieci, z wyjątkiem najmłodszych (poniżej 6 miesięcy), u których okres półtrwania wynosił 1,6 godziny.<sup data-drug="Meropenem Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównanie wykazuje spójne dane farmakokinetyczne dla dawek i okresów półtrwania podobne do zaobserwowanych u dorosłych u wszystkich dzieci z wyjątkiem najmłodszych (23

Średnie wartości klirensu meropenemu w różnych grupach wiekowych dzieci wynoszą:

²⁴

Około 60% dawki meropenemu jest wydalane z moczem w ciągu 12 godzin w postaci niezmienionej, a następne 12% w postaci metabolitu.²⁵

Stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wynosi około 20% stężenia w osoczu, chociaż obserwuje się znaczącą zmienność międzyosobniczą.²⁶

Noworodki

Badania farmakokinetyki meropenemu u noworodków wymagających leczenia przeciwzakażeniowego wykazały większy klirens u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym, przy średnim biologicznym okresie półtrwania wynoszącym 2,9 godziny.²⁷

Symulacja Monte Carlo przeprowadzona w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że po zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała co 8 godzin osiągnięto T>MIC (czas, przez który stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące) na poziomie 60% dla Pseudomonas aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przedwcześnie i u 91% noworodków urodzonych o czasie.^{MIC 60% dla P. aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych o czasie.”>28}

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu osoczowego, które korelowało ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny związanym z wiekiem oraz mniejszą redukcję klirensu pozanerkowego.²⁹

Mimo zmian parametrów farmakokinetycznych, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, poza przypadkami umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek.³⁰