Właściwości farmakodynamiczne
Indapamid

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Farmakologicznie substancja ta zaliczana jest do grupy diuretyków tiazydopodobnych, które działają poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerki, a dokładniej w części proksymalnej kanalika dystalnego nerki.¹²

Mechanizm działania indapamidu powoduje zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu także potasu i magnezu. Ten efekt prowadzi do zwiększenia objętości wydalanego moczu (diurezy) i wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe.³⁴

Naczyniowy mechanizm działania

Oprócz działania diuretycznego, indapamid wywiera bezpośredni wpływ na naczynia krwionośne. Działanie naczyniowe indapamidu obejmuje:

• Zmniejszenie kurczliwości mięśni gładkich naczyń spowodowane modyfikacją transportu jonowego przez błonę komórkową (głównie jonów wapnia)⁵
• Rozszerzenie naczyń poprzez stymulację syntezy prostaglandyny PGE2 i czynnika rozszerzającego naczynia⁶
• Stymulację syntezy prostacykliny PGI2 hamującej agregację płytek krwi⁷
• Nasilenie działania bradykininy rozkurczającego naczynia krwionośne⁸

Specyfika działania przeciwnadciśnieniowego

Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami farmakologicznymi:

W monoterapii, indapamid wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe, które utrzymuje się przez 24 godziny. Efekt ten występuje po zastosowaniu dawek, przy których właściwości moczopędne są nieznaczne lub minimalne.⁹¹⁰

Przeciwnadciśnieniowe działanie indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.¹¹¹²

Badania kliniczne fazy II i III wykazały, że indapamid w monoterapii powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, które utrzymuje się przez całą dobę. Efekt hipotensyjny osiągany jest przy dawkach, których działanie moczopędne jest łagodne lub subkliniczne.¹³¹⁴

Wpływ na przerost lewej komory serca

Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca, co stanowi istotny efekt terapeutyczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹⁵¹⁶ Efekt ten obserwowano zarówno w krótko-, jak i długoterminowych badaniach klinicznych.

Badania z zastosowaniem echokardiografii wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca (określanym jako wskaźnik masy lewej komory (LVMI) >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) stosowanie indapamidu w połączeniu z peryndoprylem prowadziło do znacznego zmniejszenia LVMI.¹⁷¹⁸

Wpływ na metabolizm

Wpływ na gospodarkę lipidową

Podczas krótko-, średnio- i długoterminowego leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid nie ma niekorzystnego wpływu na metabolizm lipidów, w tym nie wpływa na poziomy:

• Trójglicerydów¹⁹
• Cholesterolu LDL²⁰
• Cholesterolu HDL²¹

Ta neutralność metaboliczna jest szczególnie korzystna przy długotrwałym stosowaniu leku, w przeciwieństwie do niektórych klasycznych diuretyków tiazydowych, które mogą niekorzystnie wpływać na profil lipidowy pacjenta.²²

Wpływ na gospodarkę węglowodanową

Badania kliniczne potwierdziły, że indapamid nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym chorych na cukrzycę.²³²⁴

Co więcej, długotrwałe stosowanie indapamidu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 wykazało zdolność do normalizacji wartości ciśnienia tętniczego oraz redukcji mikroalbuminurii, co ma istotne znaczenie w zapobieganiu powikłaniom nerkowym cukrzycy.²⁵

Właściwości diuretyczne

Indapamid wykazuje zależne od dawki działanie diuretyczne. Przy stosowaniu dawek terapeutycznych stosowanych w leczeniu nadciśnienia (1,5 mg w preparatach o przedłużonym uwalnianiu, 2,5 mg w preparatach o natychmiastowym uwalnianiu) efekt moczopędny jest jednak łagodny lub umiarkowany.²⁶

Przy niższych dawkach, działanie diuretyczne jest subkliniczne, podczas gdy efekt przeciwnadciśnieniowy osiąga już znaczącą wartość. Ta właściwość odróżnia indapamid od klasycznych diuretyków tiazydowych, które przy niskich dawkach mogą nie wykazywać istotnego działania hipotensyjnego.²⁷

Indapamid w dawce do 2,5 mg nie zwiększa istotnie wydalania sodu, natomiast zwiększa niemal dwukrotnie wydalanie chlorków. W większości przypadków zwiększenie wydalania chlorków nie ma znaczenia klinicznego.²⁸

Wpływ na wydalanie elektrolitów

W dawkach od 2,5 mg do 40 mg na dobę indapamid zwiększa wydalanie potasu z moczem. W większości przypadków stężenie potasu w osoczu utrzymuje się w granicach normy, jednak u niektórych pacjentów obserwuje się obniżenie stężenia potasu.²⁹

Indapamid może powodować również zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu (przy dawkach 1-5 mg na dobę), co zwykle nie ma znaczenia klinicznego. Jednakże w literaturze opisano przypadki wystąpienia ostrego ataku dny u pacjentów leczonych indapamidem.³⁰

Efekt plateau terapeutycznego

Istotną cechą indapamidu i innych leków moczopędnych tiazydopodobnych jest występowanie tzw. „plateau terapeutycznego”. Oznacza to, że po przekroczeniu pewnej dawki działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga maksimum, a dalsze zwiększanie dawki nie poprawia efektu hipotensyjnego, natomiast zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.³¹³²

Z tego powodu, jeśli terapia indapamidem nie przynosi oczekiwanych efektów, nie należy zwiększać dawki, lecz rozważyć dodanie innego leku hipotensyjnego lub zmianę terapii.³³

Badania kliniczne i skuteczność

Połączenie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Stosowanie indapamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory ACE (np. peryndopryl), antagoniści wapnia (np. amlodypina) lub leki beta-adrenolityczne prowadzi do synergistycznego działania hipotensyjnego i zwiększonej kontroli nadciśnienia tętniczego.³⁴³⁵

Połączenie indapamidu z inhibitorem ACE (np. peryndoprylem) przynosi dodatkowe korzyści poprzez zmniejszenie ryzyka hipokaliemii związanej ze stosowaniem samego diuretyku.³⁶

Badania u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, stosowanie indapamidu, zwłaszcza w połączeniu z inhibitorem ACE (peryndoprylem), wykazało znaczące korzyści kliniczne w badaniu ADVANCE. W tej populacji obserwowano:

• Zmniejszenie ryzyka powikłań nerkowych o 21%³⁹
• Redukcję mikroalbuminurii⁴⁰
• Brak negatywnego wpływu na kontrolę glikemii⁴¹

Bezpieczeństwo stosowania

Indapamid charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w porównaniu do klasycznych diuretyków tiazydowych. Nie wywiera on istotnego wpływu na metabolizm lipidów i węglowodanów, co jest szczególnie ważne podczas długotrwałego leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.⁴²

Przy stosowaniu dawek zalecanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, działania niepożądane związane z indapamidem są minimalizowane dzięki stosowaniu dawek niższych niż te, które wywołują znaczący efekt diuretyczny.⁴³

Należy jednak pamiętać o możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak podeszły wiek czy jednoczesne stosowanie innych leków mogących obniżać stężenie potasu w surowicy.⁴⁴

Połączenie indapamidu z inhibitorem konwertazy angiotensyny (np. peryndoprylem) zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej ze stosowaniem samego diuretyku, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁴⁵