Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Estazolam

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania estazolamu

Estazolam został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość, dostarczając istotnych informacji niezbędnych do właściwej oceny bezpieczeństwa stosowania tej substancji w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej stwierdzono, że estazolam charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością. Po podaniu doustnym u myszy wartość LD₅₀ wynosiła 740 mg/kg, natomiast u szczurów była znacznie wyższa i osiągała 3200 mg/kg. Na podstawie tych danych estazolam można sklasyfikować jako związek o małej toksyczności ostrej.²

Główne objawy ostrego zatrucia estazolamem obejmowały:

• Senność
• Zaburzenia ruchowe
• Depresję oddechową

³

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej estazolam podawano gryzoniom przez dłuższy okres. U szczurów i myszy otrzymujących estazolam w zakresie dawek 0,5-10 mg/kg/dobę przez okres 2 lat nie obserwowano istotnych objawów działania toksycznego, co wskazuje na dobrą tolerancję długotrwałego stosowania substancji.⁴

Bardziej szczegółowe badania przeprowadzono na szczurach, którym podawano estazolam dożołądkowo w dawkach 5 mg/kg, 100 mg/kg lub 500 mg/kg masy ciała przez okres 21 dni. W ich wyniku stwierdzono istotne statystycznie powiększenie wątroby. Dodatkowo zaobserwowano zmiany biochemiczne w postaci wzrostu stężenia cytochromu P-450 oraz zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, w tym hydroksylazy, demetylazy i S-transferazy glutationu.⁵

Potencjał genotoksyczny

Badania cytogenetyczne nie wykazały działania genotoksycznego estazolamu.⁶ Potwierdza to brak mutagennego działania substancji zarówno w testach in vitro, jak i in vivo, co zostało wykazane w badaniach przeprowadzonych dla preparatów Estazolam Polfarmex i Estazolam TZF.^{7 8}

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego estazolamu przeprowadzono na myszach i szczurach. Estazolam podawany myszom w dawkach 0,8, 3 i 10 mg/kg masy ciała/dobę oraz szczurom w dawkach 0,5, 2 i 10 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 24 miesięcy nie wykazywał działania kancerogennego.^{9 10}

Zaobserwowano jednak, że u samic myszy otrzymujących estazolam w średnich i wysokich dawkach (3 i 10 mg/kg/dobę) występowało zwiększone ryzyko rozrostu guzkowego wątroby (hiperplastycznych guzów wątrobowych).^{11 12} Nie określono jednak znaczenia klinicznego tych zmian w kontekście bezpieczeństwa stosowania u ludzi.¹³

Wpływ na rozrodczość

Badania przedkliniczne wykazały, że estazolam nie wpływał na płodność u szczurów. Podawanie substancji w dawkach 30-krotnie większych od dawki zalecanej u ludzi (która wynosi 2 mg/dobę) nie wykazało negatywnego wpływu na płodność zarówno u samic, jak i samców szczurów.^{14 15 16}

Potencjalne działanie teratogenne

Nie przeprowadzono specyficznych badań teratogennego działania estazolamu. Jednakże, na podstawie badań teratogenności innych leków z grupy pochodnych benzodiazepiny, przyjmuje się pogląd, że leków z tej grupy nie należy stosować podczas ciąży ze względu na możliwe działanie teratogenne.¹⁷

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie estazolamu wskazują, że substancja ta charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą i dobrą tolerancją w badaniach toksyczności przewlekłej. Nie wykazuje działania genotoksycznego ani rakotwórczego, choć u samic myszy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperplastycznych zmian w wątrobie przy wyższych dawkach. Substancja nie wpływa na płodność u zwierząt laboratoryjnych nawet przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Ze względu na przynależność do grupy benzodiazepin, należy zachować ostrożność odnośnie potencjalnego działania teratogennego, pomimo braku specyficznych badań teratogenności dla samego estazolamu.^{18 19 20}