Interakcje
Diltiazem

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Diltiazem, jako antagonista wapnia z grupy pochodnych benzotiazepiny, wchodzi w szereg istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ze względu na fakt, że diltiazem jest zarówno substratem jak i inhibitorem cytochromu P450 (zwłaszcza izoenzymu CYP3A4), a także hamuje aktywność glikoproteiny P, lista potencjalnych interakcji jest znacząca i wymaga szczególnej uwagi personelu medycznego.¹

Produkty lecznicze przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania

Istnieją produkty lecznicze, których stosowanie wraz z diltiazemem jest całkowicie przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:

• Dantrolen (podawany dożylnie) – w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych, jednoczesne podanie antagonisty wapnia i dantrolenu dożylnie prowadziło do migotania komór zakończonego zgonem, co wskazuje na potencjalnie niebezpieczne skojarzenie tych leków²
• Iwabradyna – jednoczesne stosowanie diltiazemu z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na uzupełniające się działanie obu leków polegające na zmniejszeniu częstości akcji serca, co może prowadzić do nadmiernej bradykardii³
• Lomitapid – diltiazem jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać stężenie lomitapidu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co prowadzi do podwyższenia ryzyka zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych⁴

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Dla wielu substancji współpodawanie z diltiazemem wymaga zachowania szczególnej ostrożności, ścisłego monitorowania pacjenta i niekiedy modyfikacji dawkowania:⁵

Interakcje z lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy

• Pochodne azotanów – występuje nasilenie działania hipotensyjnego i zwiększone ryzyko omdlenia wskutek addytywnego działania rozszerzającego naczynia krwionośne. U pacjentów przyjmujących diltiazem leczenie pochodnymi azotanów należy rozpoczynać tylko od małych dawek ze stopniowym ich zwiększaniem⁶
• Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne – powodują nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego; jednoczesne stosowanie może wywołać lub nasilić niedociśnienie. Taka kombinacja może być rozważana wyłącznie pod warunkiem ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego⁷
• Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne – istnieje możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca (wyraźna bradykardia, blok zatokowy), zaburzeń przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz niewydolności serca (działanie synergiczne). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną i pod kontrolą EKG, szczególnie na początku leczenia⁸
• Amiodaron, digoksyna – zwiększenie ryzyka wystąpienia bradykardii. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z diltiazemem, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i w przypadku stosowania dużych dawek⁹
• Inne leki przeciwarytmiczne – ponieważ diltiazem ma działanie przeciwarytmiczne, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwarytmicznymi (dodatkowe ryzyko nasilenia działań niepożądanych ze strony serca). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną i pod kontrolą EKG¹⁰

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi i antybiotykami

• Karbamazepina – diltiazem powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny we krwi. Zaleca się oznaczanie stężeń karbamazepiny w osoczu i w razie potrzeby odpowiednie dostosowanie dawki¹¹
• Ryfampicyna – istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu po rozpoczęciu leczenia ryfampicyną. Należy ściśle monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia ryfampicyną¹²

Interakcje z lekami wpływającymi na układ immunologiczny

• Cyklosporyna – diltiazem powoduje zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi. Zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny, monitorowanie czynności nerek, kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego i po odstawieniu cyklosporyny¹³
• Inhibitory ssaczego celu rapamycyny (kinazy mTOR) – po jednoczesnym podaniu doustnym 10 mg syrolimusu oraz 120 mg diltiazemu odnotowano zwiększenie wartości stężenia maksymalnego (Cmax) o 1,4 raza i pola powierzchni pod krzywą (AUC) o 1,6 raza dla syrolimusu. Podobny efekt może wystąpić także w przypadku ewerolimusu, temsyrolimusu – w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczne zmniejszenie dawki inhibitora mTOR¹⁴

Interakcje z innymi grupami leków

• Lit – ryzyko nasilenia działania neurotoksycznego litu¹⁵
• Teofilina – zwiększenie stężenia teofiliny we krwi¹⁶
• Antagoniści receptora H2 (cymetydyna, ranitydyna) – zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu. Pacjentów przyjmujących diltiazem należy ściśle monitorować podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia antagonistą receptora H2. Może być konieczne dostosowanie dawki dobowej diltiazemu¹⁷
• Benzodiazepiny (midazolam, triazolam) – diltiazem powoduje istotne zwiększenie stężenia midazolamu i triazolamu w osoczu oraz wydłużenie ich okresu półtrwania. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania krótko działających benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 u pacjentów przyjmujących diltiazem¹⁸
• Kortykosteroidy (metyloprednizolon) – diltiazem powoduje zahamowanie metabolizmu metyloprednizolonu przez CYP3A4 i hamuje aktywność glikoproteiny P. Należy monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynania leczenia metyloprednizolonem. Może być konieczne dostosowanie dawki metyloprednizolonu¹⁹
• Statyny – diltiazem jako inhibitor CYP3A4 powoduje istotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) niektórych statyn. W przypadku jednoczesnego stosowania z diltiazemem ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy związane z leczeniem statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 może być zwiększone. Jeśli to możliwe, jednocześnie z diltiazemem należy stosować statyny, które nie są metabolizowane przez CYP3A4; w innym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksycznego działania statyn²⁰
• Kolchicyna – zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu²¹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i diltiazemu wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Alkohol etylowy może nasilać działanie hipotensyjne diltiazemu, co może prowadzić do wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy czy omdlenia, zwłaszcza po zmianie pozycji ciała z leżącej na stojącą. Mechanizm tej interakcji wynika z addytywnego działania rozszerzającego naczynia krwionośne obu substancji.²²

Ponadto, zarówno diltiazem jak i alkohol mogą wpływać na metabolizm wątrobowy, co może prowadzić do nieoczekiwanych zmian w stężeniu leku w surowicy. Alkohol jest znany jako induktor niektórych izoenzymów cytochromu P450, co teoretycznie mogłoby prowadzić do przyśpieszonego metabolizmu diltiazemu i zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej.

Pacjenci otrzymujący diltiazem powinni być poinformowani o konieczności ograniczenia lub całkowitej rezygnacji ze spożywania alkoholu w trakcie terapii, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub podczas zmiany dawkowania leku.

Informacje ogólne dotyczące interakcji diltiazemu

Należy pamiętać, że ze względu na możliwość działania addytywnego konieczne jest zachowanie szczególnej uwagi i ostrożne zwiększanie dawki u pacjentów przyjmujących diltiazem jednocześnie z innymi lekami wpływającymi na kurczliwość i/lub przewodzenie serca.²³

Diltiazem jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Zaobserwowano umiarkowane (mniej niż 2-krotne) zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania z silniejszymi inhibitorami CYP3A4. Warto zaznaczyć, że diltiazem jest również inhibitorem izoenzymów cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie diltiazemu z innymi substratami CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdej z substancji, natomiast jednoczesne stosowanie diltiazemu z induktorem CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu.²⁴

Tabela interakcji diltiazemu z innymi produktami leczniczymi