Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Diazepam

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania diazepamu

Diazepam jest substancją czynną o dobrze udokumentowanym profilu bezpieczeństwa, stosowaną w medycynie od wielu lat. Dane przedkliniczne pozwalają na ocenę ryzyka stosowania tej substancji u ludzi w oparciu o wyniki badań na zwierzętach, obejmujące aspekty toksykologiczne, teratogenne, mutagenne i karcynogenne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego diazepamu.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach na gryzoniach określono parametry toksyczności ostrej diazepamu. Doustna dawka LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji badanej) wynosi 720 mg/kg masy ciała dla myszy i 1240 mg/kg masy ciała dla szczurów.² Badania nad toksycznością przewlekłą przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały istotnych cech zmian wywołanych przez lek.³ Podobnie, badania toksyczności przewlekłej prowadzone na zwierzętach nie dostarczyły dowodów toksycznego wpływu diazepamu.⁴

Tolerancja miejscowa

Zbadano tolerancję miejscową diazepamu po podaniu dawki jednokrotnej i dawek wielokrotnych do worka spojówkowego u królików oraz doodbytniczo u psów. Obserwowano jedynie minimalne podrażnienie tkanek. Podczas tych badań nie stwierdzono zmian układowych związanych z podaniem diazepamu.⁵ Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, gdzie miejscowa tolerancja na diazepam była badana po podaniu pojedynczej i powtórnej dawki do worka spojówkowego królikom i doodbytniczo psom – zaobserwowano minimalne podrażnienie bez zmian ogólnoustrojowych.⁶

Teratogenność i wpływ na rozrodczość

Badania nad wpływem diazepamu na rozrodczość wykazały zróżnicowane efekty w zależności od gatunku zwierząt i zastosowanej dawki. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawano diazepam doustnie w dawkach 1, 10, 80 i 100 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano, że w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (100 mg/kg mc./dobę) wystąpiło zmniejszenie płodności samic oraz zwiększona śmiertelność potomstwa w okresie laktacji. Po zastosowaniu niższych dawek (poniżej 100 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono zwiększonej śmiertelności potomstwa.⁷

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach po podaniu diazepamu zarówno przed, jak i podczas krycia, w czasie ciąży i w okresie ssania wykazano zmniejszenie liczby ciąż oraz zmniejszenie liczby przeżywającego potomstwa.⁸ Podobnie, badania dotyczące płodności przeprowadzone na szczurach wykazały zmniejszenie liczby ciąż i żywego potomstwa po doustnym podaniu diazepamu w dawce 100 mg/kg mc./dobę.⁹

Wpływ teratogenny diazepamu jest zróżnicowany w zależności od gatunku. Diazepam podawany szczurom doustnie w dawkach 1, 10 i 80 mg/kg mc./dobę nie wykazywał działania teratogennego na płód, natomiast po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc. stwierdzono w kilku przypadkach u potomstwa wady wrodzone układu szkieletowego.¹⁰

Narażenie na diazepam zwiększało ryzyko rozszczepu wargi i podniebienia u myszy, chociaż nie zaobserwowano tego efektu u szczurów ani królików. U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego i trwałe upośledzenie potomstwa.¹¹

Badania przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały teratogennego wpływu na potomstwo po podaniu diazepamu w dawce, odpowiednio, 80-300 mg/kg mc./dobę i 20-50 mg/kg mc./dobę. Jednakże diazepam miał działanie teratogenne u myszy w dawkach 45-50 mg/kg mc, 100 mg/kg mc. i 140 mg/kg mc./dobę, a także u chomików w dawce 280 mg/kg mc.¹²

Ryzyko wad wrodzonych u płodów ludzkich po zastosowaniu dawki terapeutycznej benzodiazepiny jest prawdopodobnie nieznaczne. Jednakże kilka badań epidemiologicznych wskazuje na zwiększone ryzyko rozszczepu podniebienia u płodów. Ponadto z raportów dotyczących prenatalnych badań płodów wynika, że przedawkowanie diazepamu może powodować wady wrodzone i upośledzenie umysłowe.¹³

Mutagenność i karcynogenność

Wyniki badań dotyczących potencjału mutagennego diazepamu są niejednoznaczne. Kilka badań wskazuje na możliwe słabe działanie mutagenne dla dawek leku zdecydowanie przewyższających ustaloną dawkę terapeutyczną dla pacjenta.¹⁴ Na podstawie wielu badań stwierdzono słabe działanie mutagenne w dawkach znacznie większych od dawki leczniczej w stosunku do dawki stosowanej u ludzi.¹⁵ Wyniki badań dotyczących mutagenezy są sprzeczne.¹⁶

Odnośnie potencjału karcynogennego, nie prowadzono długookresowych badań, które mogłyby wykryć możliwe rakotwórcze działanie diazepamu.¹⁷ Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z długotrwałym podawaniem leku w celu określenia jego właściwości rakotwórczych.¹⁸ U samców myszy po podaniu diazepamu w diecie zaobserwowano wzrost liczby przypadków nowotworów wątroby. W innych badaniach wykazano brak działania karcynogennego.¹⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane niekliniczne z rutynowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksykologii po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i karcynogenezy zasadniczo nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi stosujących diazepam w dawkach terapeutycznych.²⁰ Niemniej jednak, należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko teratogenne, zwłaszcza w kontekście stosowania wysokich dawek oraz zróżnicowanej wrażliwości pomiędzy różnymi gatunkami zwierząt. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania diazepamu u kobiet w ciąży, mając na uwadze wyniki badań przedklinicznych wskazujących na możliwość nieprawidłowości rozwojowych u płodów, zwłaszcza w zakresie układu nerwowego i struktur twarzoczaszki.