Właściwości farmakokinetyczne
Diazepam

Właściwości farmakokinetyczne diazepamu

Diazepam wykazuje złożoną farmakokinetykę, która ma istotne znaczenie w planowaniu terapii i przewidywaniu potencjalnych interakcji lekowych. Przegląd właściwości farmakokinetycznych obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które determinują ostateczny efekt terapeutyczny.¹

Wchłanianie

Podanie doustne prowadzi do szybkiego i całkowitego wchłaniania diazepamu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 30-90 minut po podaniu doustnym.^{2 3}

Obecność pokarmu ma istotny wpływ na wchłanianie doustne diazepamu. Wchłanianie jest opóźnione i ograniczone po podaniu w trakcie posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. W obecności pokarmu średnie opóźnienie wynosi około 45 minut w porównaniu do 15 minut na czczo. Dochodzi także do wydłużenia średniego czasu niezbędnego do osiągnięcia stężeń maksymalnych do około 2,5 godziny w obecności pokarmu w porównaniu do 1,25 godziny na czczo. Prowadzi to do średniego spadku wartości Cmax na poziomie 20% oraz spadku AUC o 27% (od 15% do 50%) po podaniu w trakcie posiłku.⁴

Po podaniu doustnym dawki 5 mg diazepamu maksymalne stężenie w surowicy na poziomie około 176 ng/mL występuje po upływie 0,5–1 godziny.⁵

Podanie dożylne diazepamu prowadzi do szybkiego uzyskania efektu terapeutycznego. Po dożylnym podaniu diazepamu w dawce 5 mg/ml maksymalne stężenie we krwi występuje po 5 minutach i wynosi około 150-400 ng/ml.⁶

Podanie domięśniowe zapewnia całkowite wchłanianie, lecz nie zawsze jest ono szybsze niż po podaniu doustnym.⁷ Uzyskiwane stężenia diazepamu we krwi po podaniu domięśniowym są zwykle niższe w porównaniu do podania dożylnego.⁸ Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym produktu może być zmienne, szczególnie po wstrzyknięciu do mięśni pośladkowych.⁹

Badania przeprowadzone na 24 zdrowych mężczyznach wykazują, że po wstrzyknięciu domięśniowym leku (10 mg diazepamu) z autostrzykawki w okolicę uda nie zaobserwowano różnicy w dostępności leku w porównaniu ze wstrzyknięciem domięśniowym leku (10 mg diazepamu) ze strzykawki. Średnia wartość stężenia maksymalnego uzyskana z autostrzykiwki wynosiła 314 ng/mL (zakres od 185 do 439 ng/mL) dla diazepamu i 48,6 ng/mL (zakres 29,4 do 69,7 ng/mL) dla demetylodiazepamu. Podając tę samą dawkę leku ze strzykawki uzyskano następujące wartości: 287 ng/mL (zakres 174 do 378 ng/mL) dla diazepamu i 47,2 ng/mL (zakres 33,1 do 61,2 ng/mL) dla demetylodiazepamu.¹⁰

Maksymalne stężenie było osiągane po czasie 1,47 godziny (zakres od 0,8 do 6 godzin) dla diazepamu i 61 godzin (zakres od 24 do 144 godzin) dla demetylodiazepamu po podaniu 10 mg diazepamu z autostrzykawki. Natomiast po podaniu 10 mg diazepamu ze strzykawki uzyskano następujące wartości: 1,31 godziny (zakres od 0,7 do 2 godzin) dla diazepamu i 54,5 godzin (zakres od 12 do 96 godzin) dla demetylodiazepamu.¹¹

Podanie doodbytnicze charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, porównywalnym do podania dożylnego. Czas, w którym zostaje osiągnięte maksymalne stężenie leku w osoczu, jak również zakres stężeń osoczowych po podaniu doodbytniczym jest podobny do analogicznych wartości po podaniu dożylnym.¹²

U dzieci maksymalne stężenie diazepamu w osoczu po podaniu doodbytniczym było osiągane po 6-10 minutach od podania. U dorosłych maksymalne stężenie diazepamu w osoczu zostaje osiągnięte w przybliżeniu po 15-20 minutach od podania. Dostępność biologiczna produktu podanego w mikrowlewkach doodbytniczych jest zbliżona do 100%.¹³

Dystrybucja

Diazepam i jego metabolity wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza. Diazepam wiąże się z białkami osocza w 95-99%.^{14 15 16}

Diazepam wykazuje duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej.¹⁷ Objętość dystrybucji diazepamu w fazie stacjonarnej wynosi 0,8–1,0 l/kg mc.^{18 19} W innych źródłach podaje się wartość 1-2 l/kg.²⁰

Diazepam i jego metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową oraz występują w mleku ludzkim w stężeniach wynoszących około jedną dziesiątą wartości obserwowanych w osoczu matki.^{21 22 23}

Po wstępnej i intensywnej fazie dystrybucji trwającej około 2-4 godziny, dalsza dystrybucja wiąże się ze znaczącym spadkiem stężenia w osoczu.²⁴

Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 3 godziny.^{25 26}

Metabolizm

Diazepam jest metabolizowany głównie w wątrobie do farmakologicznie czynnych metabolitów:^{27 28 29}

• N-desmetylodiazepam (nordiazepam)
• Temazepam
• Oksazepam

^{30 31}

W oksydacyjnych przemianach diazepamu uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2C19.^{32 33}

Oksazepam i temazepam są dalej sprzęgane z kwasem glukuronowym.^{34 35}

Najważniejszym metabolitem jest N-desmetylodiazepam (nordiazepam), którego kumulacja w mózgu i długi okres półtrwania (wynoszący 2-4 dni, a według niektórych źródeł do około 100 godzin) jest w dużej mierze odpowiedzialny za długotrwałe i silne działanie leku.^{36 37}

Eliminacja

Zależność stężenia diazepamu w osoczu od czasu po podaniu doustnym jest dwufazowa – po wstępnej i intensywnej fazie dystrybucji następuje długotrwała faza eliminacji końcowej, z okresem półtrwania wynoszącym do 48 godzin.^{38 39 40}

Okres półtrwania czynnego metabolitu, N-desmetylodiazepamu, w końcowej fazie eliminacji wynosi do 100 godzin.^{41 42 43}

Diazepam i jego metabolity są wydalane przede wszystkim drogą nerkową, głównie w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Około 10% substancji wydalane jest z kałem.^{44 45 46 47}

Klirens diazepamu wynosi 20–30 ml/min.^{48 49 50}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku – okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u noworodków, pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z chorobami wątroby. W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania diazepamu nie zostaje znacząco zmieniony.^{51 52 53}

Okres półtrwania w poszczególnych grupach wiekowych:⁵⁴

• Pacjenci w podeszłym wieku: 70–100 godzin
• Dzieci:
  • Wcześniaki: 40–110 godzin
  • Noworodki urodzone w terminie: około 30 godzin
  • Niemowlęta do ukończenia 1. roku życia: około 10 godzin
  • Dzieci powyżej 1. roku życia: około 20 godzin

⁵⁵

Wpływ otyłości – w różnych badaniach wykazano, że u pacjentów otyłych, w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała, parametry kinetyczne ulegają zmianie. W badaniu, w którym uczestnicy otrzymywali na noc diazepam w dawce 2 mg przez 30 dni, kumulacja była opóźniona, a okres półtrwania skumulowanej substancji czynnej u uczestników z nadwagą uległ wydłużeniu w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała (7,8 dnia w porównaniu do 3,1 dnia).⁵⁶

Podobnie skumulowana ilość czynnego metabolitu, desmetylodiazepamu, uległa znaczącemu wydłużeniu. Okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji z osocza uległ wydłużeniu do 82 godzin u uczestników otyłych.⁵⁷

Zmieniona farmakokinetyka w przypadku długotrwałego leczenia u pacjentów otyłych wynika prawdopodobnie z objętości dystrybucji. Dane te wskazują, że pacjenci z otyłością wymagają znacznie dłuższego leczenia niż pacjenci o prawidłowej masie ciała zanim wystąpi maksymalny efekt działania produktu leczniczego w trakcie terapii długookresowej. Podobnie efekt terapeutyczny i działania niepożądane, w tym objawy odstawienia, mogą występować przez dłuższy czas po przerwaniu dłuższego leczenia u pacjentów otyłych.⁵⁸

Farmakokinetyka podania wielokrotnego

Wielokrotne podawanie dawek prowadzi do kumulacji diazepamu i jego metabolitów w organizmie.^{59 60}

Stan równowagi dynamicznej metabolitów osiągany jest nawet po dwóch tygodniach stosowania leku; metabolity mogą osiągać większe stężenia niż lek macierzysty.⁶¹

Interakcje i szczególne przypadki kliniczne

Podawanie domięśniowe diazepamu może prowadzić do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy, z maksymalnym stężeniem występującym pomiędzy 12 i 24 godziną po wykonaniu wstrzyknięcia. Należy to uwzględnić podczas diagnostyki różnicowej zawału serca.⁶²