Właściwości farmakodynamiczne
Cefuroksym

Mechanizm działania cefuroksymu

Cefuroksym jest antybiotykiem należącym do grupy cefalosporyn drugiej generacji, który wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm działania polega na przyłączaniu się do specyficznych białek wiążących penicyliny (ang. penicillin binding proteins – PBP) w komórkach bakteryjnych. Połączenie cefuroksymu z tymi białkami prowadzi do przerwania biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co w konsekwencji powoduje lizę komórki bakteryjnej i jej śmierć.¹²

W przypadku formulacji doustnych, jak cefuroksym aksetyl, substancja musi najpierw ulec hydrolizie przez enzymy esterazy w błonie śluzowej jelita i we krwi, uwalniając aktywną formę leku – cefuroksym, który następnie wywiera działanie przeciwbakteryjne.³

W przypadku stosowania w okulistyce, po wstrzyknięciu do komory przedniej gałki ocznej, cefuroksym utrzymuje stężenie powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla kilku istotnych gatunków patogenów przez okres 4-5 godzin po zabiegu, co zapewnia odpowiednią ochronę przeciwbakteryjną.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dla cefalosporyn, w tym cefuroksymu, najważniejszym wskaźnikiem farmakodynamicznym skorelowanym ze skutecznością przeciwbakteryjną in vivo jest odsetek czasu między dawkami (%T), gdy stężenie niezwiązanego cefuroksymu pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla poszczególnych patogenów docelowych. Parametr ten jest określany jako %T>MIC.⁵⁶

Badania wykazały, że po wstrzyknięciu do komory przedniej oka w dawce 1 mg, stężenie cefuroksymu w cieczy wodnistej pozostaje powyżej MIC dla kilku istotnych gatunków bakterii przez okres do 4-5 godzin po zabiegu, co zapewnia odpowiednią ochronę przeciwbakteryjną w tym czasie.⁷

Mechanizmy oporności bakterii na cefuroksym

Oporność bakterii na cefuroksym może rozwijać się poprzez jeden lub kilka z następujących mechanizmów:

• Hydroliza przez beta-laktamazy – w tym beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) oraz enzymy kodowane chromosomalnie (AmpC), które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych. Cefuroksym może być skutecznie hydrolizowany przez niektóre beta-laktamazy, co prowadzi do inaktywacji antybiotyku.
• Zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu – zmiany strukturalne w PBP mogą zmniejszać zdolność cefuroksymu do wiązania się z tymi białkami.
• Nieprzepuszczalność błony zewnętrznej – ograniczenie dostępu cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych.
• Aktywny wypływ leku – bakteryjne pompy aktywnie usuwające cefuroksym z komórki bakteryjnej.

⁸

Szczególne przypadki oporności obejmują:

• Gronkowce oporne na metycylinę (MRS) są oporne na wszystkie znane antybiotyki beta-laktamowe, w tym cefuroksym.
• Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wykazują oporność krzyżową na cefalosporyny, takie jak cefuroksym, z powodu zmian strukturalnych w białkach wiążących penicyliny.
• Szczepy Haemophilus influenzae beta-laktamazo ujemne, oporne na ampicylinę (BLNAR) należy uważać za oporne na cefuroksym, pomimo pozornej wrażliwości in vitro.

⁹

Bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny, prawdopodobnie będą oporne również na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności, bakterie oporne na penicyliny mogą wykazywać zmniejszoną wrażliwość lub całkowitą oporność na cefuroksym.¹⁰

Stężenia graniczne dla cefuroksymu

Europejska Komisja Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określiła następujące wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla cefuroksymu, pozwalające na określenie czy dany mikroorganizm jest wrażliwy czy oporny na antybiotyk:

* Wrażliwość gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na metycylinę/cefoksytynę.

** Wrażliwość paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G na antybiotyki beta-laktamowe wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.

*** Wartości różnią się w zależności od preparatu (doustny/pozajelitowy).

**** Wartości różnią się w zależności od preparatu (doustny/pozajelitowy).

¹¹¹²

Wartości stężeń granicznych dla Enterobacteriaceae uwzględniają wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności, w tym za pośrednictwem beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) i plazmidowej AmpC. Niektóre szczepy wytwarzające beta-laktamazy mogą być klasyfikowane jako wrażliwe lub średnio wrażliwe na podstawie tych kryteriów.¹³

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Cefuroksym wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego obejmujące różne gatunki bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Szczegółowa charakterystyka wrażliwości mikroorganizmów na cefuroksym jest następująca:

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus mitis (grupa viridans)

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhalis

Krętki:

• Borrelia burgdorferi

¹⁴¹⁵

Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Streptococcus pneumoniae

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus spp. (inne niż P. vulgaris)
• Providencia spp.
• Salmonella spp.

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium spp.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Fusobacterium spp.
• Bacteroides spp.

¹⁶

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Campylobacter spp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Morganella morganii
• Proteus penneri
• Proteus vulgaris
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Clostridioides difficile

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Bacteroides fragilis

Inne:

• Chlamydia spp.
• Mycoplasma spp.
• Legionella spp.

¹⁷

Warto podkreślić, że wszystkie szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) są oporne również na cefuroksym.¹⁸

Działanie synergistyczne z innymi antybiotykami

Badania in vitro wykazały, że cefuroksym sodowy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazuje co najmniej działanie sumaryczne (addytywne), a w niektórych przypadkach obserwowano działanie synergistyczne. Oznacza to, że połączenie tych antybiotyków może prowadzić do wzajemnego wzmocnienia ich działania przeciwbakteryjnego.¹⁹

Dane kliniczne – zastosowanie w okulistyce

Cefuroksym znalazł zastosowanie w profilaktyce pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po zabiegach operacyjnych usunięcia zaćmy. Przeprowadzono szereg badań klinicznych potwierdzających skuteczność profilaktycznego podania cefuroksymu do komory przedniej gałki ocznej.

W prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym obejmującym 16 603 pacjentów poddanych zabiegowi operacyjnemu usunięcia zaćmy wykazano, że podanie cefuroksymu do komory przedniej gałki ocznej w dawce 1 mg w 0,1 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wiązało się z 4,92-krotnym zmniejszeniem ryzyka całkowitego pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej.²⁰

Ponadto dwa prospektywne badania (Wedje 2005 i Lundström 2007) oraz pięć retrospektywnych badań potwierdziło skuteczność dokomorowego podania cefuroksymu w zapobieganiu pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej.²¹

Badanie retrospektywne opublikowane w 2013 roku, obejmujące 16 pacjentów operowanych z powodu zaćmy w latach 2004-2012, wykazało czterokrotne zmniejszenie występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po podaniu cefuroksymu do komory przedniej oka. W innym badaniu z 2020 roku analizowano zachorowalność, etiologię i skutki zapalenia wnętrza gałki ocznej w okresie 20 lat (1999-2018) i wykazano, że stosowanie cefuroksymu do komory przedniej oka obniżyło wskaźnik wystąpienia pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej ponad sześciokrotnie.²²

Długoterminowe badanie kohortowe przeprowadzone we Francji, opublikowane w 2016 roku, objęło 6 371 242 operacje zaćmy wykonane u 3 983 525 pacjentów poddawanych fakoemulsyfikacji zaćmy w latach 2005–2014. W tym 10-letnim okresie częstość występowania ostrego pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej zmniejszyła się z 0,145% do 0,053% po wprowadzeniu podawania cefuroksymu do komory przedniej oka.²³

Śródoperacyjna profilaktyczna irygacja cefuroksymem w przypadku ostrego zapalenia wnętrza gałki ocznej po operacji usuwania zaćmy metodą fakoemulsyfikacji była analizowana w retrospektywnym, porównawczym badaniu kohortowym pacjentów operowanych między 2012 a 2019 rokiem. W badaniu opublikowanym w 2020 roku nie wykazano żadnych działań niepożądanych związanych z irygacją cefuroksymem, a sama procedura siedmiokrotnie obniżyła wskaźnik występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po fakoemulsyfikacji.²⁴

Przegląd systematyczny Cochrane z 2017 roku wykazał umiarkowane dowody sugerujące, że podanie kropli do oczu zawierających antybiotyk dodatkowo do iniekcji antybiotykiem prawdopodobnie zmniejsza ryzyko wystąpienia zapalenia wnętrza gałki ocznej w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie iniekcji lub kropli do oczu. Natomiast przegląd systematyczny z 2018 roku wykazał, że podanie antybiotyków wyłącznie do komory przedniej oka może być równie skuteczne, co połączenie dokomorowego i miejscowego stosowania antybiotyków.²⁵

Należy jednak zauważyć, że w ostatnich latach obserwuje się zmianę w profilu mikroorganizmów patogennych powodujących zapalenie wnętrza gałki ocznej – z wrażliwych na cefuroksym na oporne na cefuroksym. Szczególnie dotyczy to szczepów Enterococcus spp., a także opornych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE), które nie są objęte spektrum działania cefuroksymu.²⁶