Właściwości farmakodynamiczne
Benzydamina

Wprowadzenie do benzydaminy

Benzydamina jest substancją aktywną należącą do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), charakteryzującą się unikalnymi właściwościami farmakodynamicznymi w porównaniu do klasycznych NLPZ. Stosowana jest głównie miejscowo w leczeniu stanów zapalnych jamy ustnej, gardła oraz obszarów ginekologicznych. Wykazuje wielokierunkowe działanie obejmujące efekt przeciwzapalny, przeciwbólowy, miejscowo znieczulający oraz antyseptyczny.^{1 2}

Struktura chemiczna i podstawowe właściwości

Benzydamina (1-benzyl-3-(3-dimetyloamino)-propoksy-1H-indazol) charakteryzuje się indolową strukturą chemiczną.^{3 4} W środowisku o pH 7,2 benzydamina wykazuje właściwości lipofilne, co warunkuje jej powinowactwo do błon komórkowych i zdolność do osiągania wysokich stężeń w tkankach objętych stanem zapalnym.^{5 6} W przeciwieństwie do typowych NLPZ, które są kwasami lub metabolizowane są do kwasów, benzydamina jest słabą zasadą.⁷

Po zastosowaniu na skórę i błony śluzowe benzydamina wchłania się bardzo dobrze i osiąga w zmienionych chorobowo tkankach wysokie stężenie, zapewniając skuteczny efekt terapeutyczny.⁸

Mechanizm działania przeciwzapalnego

Oddziaływanie na syntezę cytokin i mediatorów zapalenia

Benzydamina wyróżnia się na tle innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych odmiennym mechanizmem działania przeciwzapalnego. W przeciwieństwie do klasycznych NLPZ, których działanie opiera się głównie na hamowaniu syntezy prostaglandyn przez blokowanie cyklooksygenazy (COX), benzydamina hamuje przede wszystkim syntezę cytokin prozapalnych.⁹

Benzydamina działa głównie poprzez hamowanie syntezy prozapalnych cytokin, w tym:¹⁰

• Czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)
• Interleukiny-1β (IL-1β)
• Białka chemotaktycznego monocytów 1 (MCP-1)

¹¹

Co istotne, benzydamina nie wywiera znaczącego wpływu na inne cytokiny prozapalne (IL-6 i IL-8) ani na cytokiny przeciwzapalne (IL-10, antagonista receptora IL-1).¹²

Wpływ na enzymy zaangażowane w proces zapalny

Benzydamina jest słabym inhibitorem syntezy prostaglandyn. Tylko w stężeniu 1 mM i powyżej skutecznie hamuje aktywność enzymów cyklooksygenazy i lipooksygenazy.^{13 14}

W stężeniach przekraczających 10^-4 mol/l hamuje w niewielkim stopniu fosfolipazę A2 oraz lizofosfatydylo-acylotransferazę.^{10-4 mol/1).”>15 10-4 mol/l hamuje w małym stopniu fosfolipazę A2 oraz lizofosfatydylo-acylotransferazę.”>16}

W stężeniu 10^-4 mol/l benzydamina pobudza syntezę prostaglandyny E2 (PGE2) w makrofagach, co odróżnia ją od innych NLPZ.^{17 18}

Wpływ na funkcje komórek zapalnych

Benzydamina wykazuje wielokierunkowe działanie na komórki zaangażowane w proces zapalny:^{19 20}

• W stężeniach 10^-5 do 10^-4 mol/l znamiennie hamuje tworzenie się wolnych rodników tlenowych w fagocytach
• W stężeniu 10^-4 mol/l hamuje degranulację i agregację fagocytów/limfocytów
• Najsilniejsze działanie in vitro wykazuje podczas hamowania adhezji leukocytów na śródbłonku naczyniowym (w stężeniu 3-4 x 10^-6 mol/l)

²¹

Ten ostatni efekt jest szczególnie istotny, gdyż na tej podstawie uznano, że benzydamina działa przeciwzapalnie poprzez zmniejszenie zmian w naczyniach, pod wpływem pobudzonych, przylegających i przemieszczających się leukocytów, czyli działa ochronnie na naczynia krwionośne.²²

Działanie na błony komórkowe

Benzydamina wykazuje działanie stabilizujące na błony komórkowe i lizosomalne.^{23 24} Działanie to przyczynia się do zmniejszenia obrzęku i przepuszczalności naczyń, co stanowi ważny element jej aktywności przeciwzapalnej.

Właściwości przeciwbólowe i miejscowo znieczulające

Benzydamina wykazuje miejscowe działanie przeciwbólowe oraz znieczulające na błony śluzowe.^{25 26}

Mechanizm działania znieczulającego związany jest z oddziaływaniem na kanały kationowe.^{27 28} Działanie przeciwbólowe i miejscowo znieczulające benzydaminy związane jest także ze zmniejszaniem napięcia mięśni poprzecznie prążkowanych oraz rozkurczaniem mięśni gładkich.²⁹

W badaniach klinicznych potwierdzono efekt ten poprzez obserwację częstszego występowania przemijającego drętwienia i pieczenia u pacjentów stosujących benzydaminę, co przypisuje się właśnie jej miejscowemu działaniu znieczulającemu.^{30 31}

Inne właściwości farmakodynamiczne

Działanie antyseptyczne

Benzydamina wykazuje również właściwości antyseptyczne, które uzupełniają jej działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe.^{32 33}

W badaniu in vitro wykazano działanie wirusobójcze benzydaminy wobec adenowirusa typ 5, koronawirusa HCoV-229E oraz wirusa grypy H1N1.³⁴

Działanie antyagregacyjne

Benzydamina wykazuje działanie antyagregacyjne, poprawiając warunki hemodynamiczne w obrębie zmiany zapalnej.^{35 36}

W badaniach na szczurach wykazano przeciwzakrzepowe działanie benzydaminy (ED35 9,5 mg/kg p.o.) oraz zmniejszenie umieralności myszy po podaniu czynnika aktywującego płytki (PAF) w dawce 50 mg/kg p.o. (p <0,05).<sup data-drug="Tantum Verde" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach na szczurach stwierdzono przeciwzakrzepowe działanie benzydaminy (ED35 9,5 mg/kg p.o.) oraz zmniejszenie umieralności myszy po podaniu czynnika aktywującego płytki (ang. Platelet Activating Factor, PAF) (50 mg/ kg p.o.; p 37

Wpływ na przepuszczalność naczyń

Benzydamina działa przeciwobrzękowo poprzez zmniejszenie przepuszczalności włośniczek.^{38 39} Ten efekt przyczynia się do zmniejszenia objawów zapalenia, takich jak obrzęk i wysięk.

Efekty kliniczne benzydaminy

Leczenie zapalenia jamy ustnej i gardła

Benzydamina jest skuteczna w leczeniu miejscowych podrażnień i stanów zapalnych jamy ustnej i gardła.^{40 41}

W badaniu klinicznym u 24 pacjentów z zapaleniem gardła po usunięciu migdałków, płukanie roztworem benzydaminy 0,15% 5 razy dziennie przez 6 dni skuteczniej niż placebo usuwało ból gardła i trudności w połykaniu oraz poprawiało objawy kliniczne, w tym przekrwienie i obrzęk w 7. dniu. Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach u pacjentów z zapaleniem migdałków lub zapaleniem gardła albo po zabiegach stomatologicznych.^{42 43}

Leczenie bólu gardła po zabiegach

Płukanie 30 ml roztworu benzydaminy 0,075% przed indukcją znieczulenia u 58 osób dorosłych poddawanych znieczuleniom ogólnym z intubacją przez rurkę dotchawiczą znacząco, w porównaniu z wodą, zmniejszało ból gardła po operacji przez pierwsze 24 godziny. Dla porównania, płukanie z użyciem kwasu acetylosalicylowego zmniejszało ból tylko przez 4 godziny.^{44 45}

Leczenie zapalenia błony śluzowej po radio i chemioterapii

W badaniu klinicznym z udziałem 48 pacjentów, płukanie cztery razy dziennie roztworem benzydaminy 0,15% podczas 3 do 5-tygodniowej radioterapii raka jamy ustnej powodowało znaczną ulgę w bólu i zmniejszenie zakresu oraz ciężkości zapalenia błony śluzowej w części ustnej gardła. Podobne skutki zaobserwowano w badaniu u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu raka jamy ustnej.^{46 47}

W badaniu z udziałem 67 pacjentów z ciężkim zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i gardła po radioterapii, płukanie roztworem benzydaminy w ciągu pierwszych trzech dni leczenia zmniejszało znacząco, w porównaniu z placebo, ból podczas przełykania, przekrwienie i nasilenie zapalenia błon śluzowych.^{48 49}

Szybkość i czas działania przeciwbólowego

W randomizowanym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą u pacjentów z ostrym bólem gardła, po podaniu jednej pastylki benzydaminy 3 mg zaobserwowano:⁵⁰

• Początkowe zmniejszenie bólu już po 1 minucie u 87% pacjentów
• Po 2 minutach ulga w bólu u 91% pacjentów
• Po 15 minutach znaczące złagodzenie bólu u około 83% pacjentów
• Dodatkowo poprawę w zakresie trudności w połykaniu i uczucia obrzęku

⁵¹

Podobnie szybkie działanie zaobserwowano w przypadku aerozolu zawierającego benzydaminę 3 mg/ml:⁵²

• Po 1 minucie od podania 4 nebulizacji zmniejszenie bólu u 78% pacjentów
• Po 2 minutach ulga w bólu u 91% pacjentów
• Po 15 minutach znaczące złagodzenie bólu u około 75% pacjentów
• Efekt przeciwbólowy utrzymywał się do 4 godzin

⁵³

Szybki efekt przeciwzapalny w pastylkach o przedłużonym działaniu

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z użyciem benzydaminy w postaci pastylek, łagodzenie pierwszych objawów bólu gardła (zmniejszenie bólu i zmniejszenie obrzęku gardła) obserwowano po 15 minutach od przyjęcia pastylki twardej i utrzymywało się ono do 3 godzin.⁵⁴

Porównanie z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

Benzydamina wykazuje kilka istotnych różnic w porównaniu z klasycznymi NLPZ:^{55 56}

• Jej mechanizm działania przeciwzapalnego polega głównie na hamowaniu syntezy cytokin prozapalnych, a nie na hamowaniu syntezy prostaglandyn
• Nie hamuje znacząco cyklooksygenazy ani lipooksygenazy (w typowych stężeniach terapeutycznych)
• Nie powoduje powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego
• Nie wywołuje efektów ubocznych typowych dla leków podobnych do kwasu acetylosalicylowego

⁵⁷

Ponadto, podczas gdy większość NLPZ to kwasy lub są metabolizowane do kwasów, benzydamina jest słabą zasadą, co wpływa na jej właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.⁵⁸

Efekty kliniczne benzydaminy w połączeniu z innymi substancjami

Połączenie z chlorkiem cetylopirydyniowym

W niektórych preparatach benzydamina występuje w połączeniu z chlorkiem cetylopirydyniowym, który jest kationowym środkiem antyseptycznym z grupy czwartorzędowych soli amoniowych.⁵⁹

Chlorek cetylopirydyniowy wykazuje:^{60 61}

• Aktywność wobec bakterii gram-dodatnich oraz mniejszą aktywność wobec bakterii gram-ujemnych
• Optymalne działanie antyseptyczne i bakteriobójcze
• Właściwości przeciwgrzybicze

⁶²

Badania in vitro z użyciem chlorku cetylopirydyniowego wykazały również aktywność przeciwwirusową, chociaż jej znaczenie kliniczne nie jest jeszcze w pełni poznane.⁶³

Połączenie benzydaminy z chlorkiem cetylopirydyniowym zapewnia kompleksowe działanie przeciwzapalne (benzydamina) i antyseptyczne (chlorek cetylopirydyniowy), co czyni takie preparaty szczególnie skutecznymi w leczeniu zapaleń jamy ustnej i gardła.^{64 65}

Bezpieczeństwo stosowania

Benzydamina jest na ogół dobrze tolerowana i wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych.^{66 67 68}

Ponieważ benzydamina nie hamuje znacząco syntezy prostaglandyn, nie wywołuje efektów ubocznych typowych dla klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, co stanowi istotną zaletę przy miejscowym stosowaniu w jamie ustnej i gardle.⁶⁹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych benzydaminy

Benzydamina wykazuje złożony, wielokierunkowy mechanizm działania przeciwzapalnego, który znacząco różni się od mechanizmu działania klasycznych NLPZ. Główne właściwości farmakodynamiczne benzydaminy obejmują:^{70 71}

• Hamowanie syntezy cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β, MCP-1)
• Stabilizację błon komórkowych i lizosomalnych
• Hamowanie adhezji leukocytów na śródbłonku naczyniowym
• Zmniejszenie tworzenia wolnych rodników tlenowych
• Miejscowe działanie przeciwbólowe i znieczulające
• Zmniejszenie przepuszczalności naczyń i działanie przeciwobrzękowe
• Działanie antyseptyczne i wirusobójcze
• Działanie antyagregacyjne

⁷²

Dzięki tym właściwościom benzydamina jest skuteczna w leczeniu miejscowych podrażnień i zapaleń jamy ustnej i gardła, wykazując szybkie działanie przeciwbólowe (już w pierwszych minutach po aplikacji) i efekt przeciwzapalny utrzymujący się przez kilka godzin. Korzystny profil bezpieczeństwa wynikający z odmiennego mechanizmu działania w porównaniu do klasycznych NLPZ czyni ją cennym środkiem terapeutycznym w leczeniu stanów zapalnych błon śluzowych.^{73 74}