Właściwości farmakodynamiczne
Argipresyna

Właściwości farmakodynamiczne argipresyny

Argipresyna (argininowazopresyna) jest endogennym hormonem odgrywającym kluczową rolę w procesach osmoregulacji, regulacji naczyń krwionośnych, hemostazy oraz wpływającym na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Substancja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej wazopresyny i jej analogów (kod ATC: H01BA01).¹

Mechanizm działania

Działanie obwodowe argipresyny odbywa się za pośrednictwem różnych typów receptorów wazopresyny – V1a, V1b oraz V2. Szczególne znaczenie kliniczne mają receptory V1a, które zlokalizowane są w tętniczych naczyniach krwionośnych. Ich aktywacja prowadzi do zwężenia naczyń poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia zjonizowanego wapnia, co odbywa się za pośrednictwem kaskady fosfatydylo-inozytolo-bisfosforanu. Jest to najistotniejszy mechanizm działania argipresyny w kontekście jej zastosowań klinicznych.²

Wpływ na układ krążenia

U pacjentów ze wstrząsem wazodylatacyjnym (w tym wstrząsem septycznym, wstrząsem wazoplegicznym oraz zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej – SIRS) obserwuje się liniową odpowiedź ciśnienia krwi podczas infuzji wazopresyny. Wykazano istotną zależność między skorygowanymi wartościami początkowymi średniego ciśnienia tętniczego (MAP) a zastosowaną dawką wazopresyny. Podobną istotną zależność liniową zaobserwowano między dawkami wazopresyny a wzrostem oporu obwodowego oraz spadkiem zapotrzebowania na noradrenalinę.³

Znaczącym efektem hemodynamicznym podania argipresyny u pacjentów ze wstrząsem septycznym jest zmniejszenie częstości akcji serca, co obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu wazopresyny i redukcji dawek katecholamin. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wazopresynę po lizynoprylu, zaobserwowano spadek częstości akcji serca z 67 ± 6,5 do 62 ± 4,5 uderzeń/min (p < 0,05). Warto zaznaczyć, że zmniejszenie częstości akcji serca oraz wskaźnika sercowego (CI) występuje głównie przy dawkach 0,1 j.m./min i wyższych.<sup data-drug="Empesin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Gdy równolegle inicjowano leczenie wazopresyną i ograniczano leczenie katecholaminami, u pacjentów ze wstrząsem septycznym obserwowano zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniu z udziałem ochotników prowadzonym w celu oceny wpływu infuzji wazopresyny po lizynoprylu częstość akcji serca spadła z 67 +/- 6,5 do 62 +/- 4,5 uderzeń/min (p 4

Wpływ na odcinek QT i QTc

W badaniach eksperymentalnych wykazano, że wysokie dawki wazopresyny mogą powodować arytmie komorowe u zwierząt. Należy jednak podkreślić, że w zalecanym zakresie dawek i formach podania (infuzja przewlekła) nie odnotowano przypadków wydłużenia odstępów QT i QTc. Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu tachykardii typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących wazopresynę w leczeniu krwawień z żylaków przełyku, jednak dotyczyły one dawek przekraczających 10-krotnie zalecany poziom. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących potencjału torsadogennego argipresyny.⁵

Skuteczność kliniczna argipresyny

Skuteczność kliniczna argipresyny w leczeniu niedociśnienia po wstrząsie septycznym opornym na katecholaminy jest potwierdzona licznymi badaniami klinicznymi. Łącznie analizowano dane dotyczące 1588 pacjentów ze wstrząsem septycznym leczonych wazopresyną w warunkach kontrolowanych.⁶

Badanie VASST

Najważniejszym badaniem oceniającym skuteczność wazopresyny w leczeniu wstrząsu septycznego było wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie VASST. Uczestniczyło w nim 778 pacjentów ze wstrząsem septycznym, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wazopresynę w małej dawce (0,01 do 0,03 j.m./min) albo noradrenalinę (5 do 15 µg/min), jako dodatek do standardowo stosowanych wazopresorów. Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku co najmniej 16 lat ze wstrząsem septycznym opornym na płyny, definiowanym jako brak odpowiedzi na 500 ml normalnej soli fizjologicznej lub konieczność podania wazopresorów albo noradrenaliny w małej dawce.⁷

Kryteria włączenia wymagały, aby pacjenci otrzymywali ≥ 5 μg/min noradrenaliny lub jej odpowiednika przez co najmniej 6 kolejnych godzin w ciągu poprzedzających 24 godzin oraz co najmniej 5 μg/min w ostatniej godzinie przed randomizacją, albo otrzymywali odpowiednik noradrenaliny > 15μg/h przez trzy kolejne godziny. ^{15μg/h przez trzy kolejne godziny.”>8}

Głównym punktem końcowym badania był zgon z dowolnej przyczyny oceniany 28 dni po wdrożeniu leku badanego. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w śmiertelności między grupą otrzymującą wazopresynę (35,4%) a grupą otrzymującą noradrenalinę (39,3%) (95% przedział ufności od -2,9% do +10,7%; p=0,26). Podobnie, nie stwierdzono znaczącej różnicy w śmiertelności 90-dniowej (odpowiednio 43,9% i 49,6%; p=0,11).⁹

Badanie VANISH

W nowszym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu VANISH porównano skuteczność noradrenaliny z wczesnym podaniem argipresyny (do 0,06 j.m./min). Śmiertelność w grupie pacjentów leczonych argipresyną wyniosła 30,9%, podczas gdy w grupie leczonej noradrenaliną 27,5%. Co najmniej jedno ciężkie zdarzenie niepożądane zaobserwowano u 10,7% pacjentów otrzymujących argipresynę i 8,3% pacjentów leczonych noradrenaliną.¹⁰

Istotnym odkryciem w badaniu VANISH było znaczące zmniejszenie liczby przypadków wymagających leczenia nerkozastępczego w grupie leczonej argipresyną w porównaniu z grupą otrzymującą noradrenalinę (25,4% vs 35,3%). Wynik ten sugeruje potencjalne korzyści dla funkcji nerek przy stosowaniu argipresyny we wstrząsie septycznym.¹¹

Zastosowanie argipresyny u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakodynamiczne argipresyny u pacjentów pediatrycznych zostały zbadane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym przez Choonga i współpracowników w 2009 roku. W badaniu wzięło udział 69 pacjentów pediatrycznych ze wstrząsem wazodylatacyjnym w wieku 4-14 lat, z czego 54 pacjentów cierpiało na wstrząs septyczny.¹²

W badaniu tym 35 pacjentów otrzymywało wazopresynę (dawka początkowa 0,0005 j.m./kg/min, którą stopniowo zwiększano do 0,002 j.m./kg/min), a 34 pacjentów otrzymywało placebo. Analiza wyników nie wykazała istotnych różnic między wazopresyną a placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego kryterium oceny skuteczności, którym był czas do stabilności hemodynamicznej bez konieczności stosowania związków wazoaktywnych (49,7 godzin w grupie wazopresyny i 47,1 godzin w grupie placebo). Nie zaobserwowano również różnic w zakresie drugorzędowych punktów końcowych, takich jak liczba dni bez użycia respiratora.¹³

W grupie leczonej wazopresyną zmarło 10 pacjentów (30,3%), natomiast w grupie placebo 5 pacjentów (15,6%). Należy jednak podkreślić, że nie można jednoznacznie określić, w jakim stopniu ta różnica w śmiertelności wynikała z wyjściowych różnic między badanymi grupami.¹⁴

Skład i postać argipresyny w leku Empesin

Produkt leczniczy Empesin, zawierający jako substancję czynną argipresynę, dostępny jest w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 40 j.m./2 ml. Jedna ampułka produktu zawiera 2 ml koncentratu, w którym znajduje się octan argipresyny odpowiadający 40 j.m. argipresyny (co odpowiada 133 mikrogramom substancji czynnej).¹⁵

W przeliczeniu na 1 ml koncentratu, produkt zawiera octan argipresyny odpowiadający 20 j.m. argipresyny (co odpowiada 66,5 mikrogramom). Roztwór jest klarowny, bezbarwny i wolny od widocznych cząsteczek, o pH pomiędzy 2,5 a 4,5.¹⁶