Charakterystyka farmakokinetyczna lewocetyryzyny

Lek Xyzal zawiera jako substancję czynną dichlorowodorek lewocetyryzyny w dawce 5 mg w postaci tabletek powlekanych. Farmakokinetyka lewocetyryzyny charakteryzuje się przebiegiem liniowym, jest niezależna od dawki i czasu, a także wykazuje małą zmienność osobniczą. Profil farmakokinetyczny samego enancjomeru jest identyczny jak w przypadku podania cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie obserwuje się zjawiska odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wykazuje szybkie i znaczne wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 0,9 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach stosowania. Stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania leku nie jest uzależniony od przyjmowanej dawki ani obecności pokarmu, natomiast obecność pokarmu wpływa na zmniejszenie maksymalnego stężenia i opóźnienie jego wystąpienia.²

Dystrybucja

Lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, a objętość dystrybucji wynosi 0,4 l/kg. Nie są dostępne dane dotyczące tkankowej dystrybucji lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg. Badania na zwierzętach (szczury i psy) wykazały, że największe stężenia leku występują w wątrobie i nerkach, a najmniejsze w układzie nerwowym.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się niskim poziomem metabolizmu – u ludzi metabolizowane jest mniej niż 14% dawki leku. Z tego względu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymatycznych są uznawane za mało istotne klinicznie. Zidentyfikowane szlaki metaboliczne obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego (z udziałem licznych i/lub niezidentyfikowanych izoform CYP)
• N-dealkilację (głównie z udziałem CYP 3A4)
• O-dealkilację (głównie z udziałem CYP 3A4)
• sprzęganie z tauryną

Lewocetyryzyna, nawet w stężeniach znacznie przekraczających maksymalne stężenia występujące po podaniu dawki doustnej 5 mg, nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na słaby metabolizm oraz brak hamowania metabolizmu, wzajemne interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki – średnio 85,4% dawki jest wydalane z moczem. Z kałem wydalane jest tylko 12,9% dawki. Eliminacja lewocetyryzyny przez nerki obejmuje zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny jest ściśle uzależniony od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami leku. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Podczas standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy usuwane jest mniej niż 10% podanej dawki lewocetyryzyny.<sup data-drug="Xyzal" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny (patrz punkt 4.2). U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 6

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne u dzieci w wieku 6-11 lat, o masie ciała 20-40 kg, którym podawano pojedynczą dawkę 5 mg lewocetyryzyny, wykazały że:

• Wartości Cmax i AUC były około 2-krotnie większe niż u zdrowych dorosłych ochotników
• Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 450 ng/ml
• Cmax osiągane było średnio po 1,2 godziny
• Klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała był o 30% większy niż u dorosłych
• Okres półtrwania eliminacji był o 24% krótszy niż u dorosłych

Nie wykonano badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6 roku życia. Przeprowadzono natomiast retrospektywną analizę farmakokinetyczną w populacji 323 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat), którzy otrzymywali lewocetyryzynę w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych od 1,25 mg do 30 mg. Analiza wykazała, że u dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat przewidywane stężenie leku w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę jest podobne do stężenia w osoczu osób dorosłych otrzymujących 5 mg raz na dobę.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badania przeprowadzone na dziewięciu pacjentach w wieku 65-74 lat, którym podawano doustnie lewocetyryzynę w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni, wykazały, że klirens całkowity był o około 33% mniejszy niż u młodszych dorosłych. Rozkład cetyryzyny (racematu) jest zależny raczej od czynności nerek niż od wieku, co dotyczy również lewocetyryzyny. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować przede wszystkim do parametrów czynności nerek.⁸

Różnice związane z płcią

W badaniu obejmującym 77 pacjentów (40 mężczyzn i 37 kobiet) oceniano wpływ płci na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Zaobserwowano nieznacznie krótszy okres półtrwania u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu do mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny). Natomiast klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała był porównywalny: 0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc. u kobiet i 0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc. u mężczyzn. Z tego powodu u pacjentów obu płci z prawidłową czynnością nerek stosuje się identyczne dawkowanie i odstępy między dawkami.⁹

Różnice związane z rasą

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na działanie lewocetyryzyny. Ponieważ lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a nie istnieją istotne, zależne od rasy różnice w klirensie kreatyniny, nie należy spodziewać się znaczących różnic we właściwościach farmakokinetycznych lewocetyryzyny zależnych od rasy. W przypadku cetyryzyny (racematu) również nie zaobserwowano różnic rasowych w kinetyce leku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny (racematu) w dawce pojedynczej, zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania o 50% przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje korelacji ze stężeniem leku w osoczu.¹²

Tabela parametrów farmakokinetycznych lewocetyryzyny