Właściwości farmakodynamiczne ofloksacyny

Ofloksacyna, substancja czynna produktu leczniczego VisioFlox, należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów, stosowanych w leczeniu zakażeń oka (kod ATC: S01AE01). W maści do oczu występuje w stężeniu 3 mg/g, przy czym pojedyncza dawka (1 cm wyciśniętej maści) dostarcza 0,12 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania ofloksacyny opiera się na zdolności do hamowania aktywności dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy II (gyrazy) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te pełnią istotną rolę w procesie syntezy DNA bakterii. Poprzez zaburzenie ich funkcji, ofloksacyna uniemożliwia prawidłową replikację materiału genetycznego drobnoustrojów, co prowadzi do działania bakteriobójczego.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Skuteczność terapeutyczna ofloksacyny jest ściśle związana z parametrami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Kluczowe znaczenie ma stosunek między maksymalnym stężeniem leku w surowicy (Cmax) a minimalnym stężeniem hamującym (MIC) dla danego patogenu. Alternatywnym wskaźnikiem skuteczności jest stosunek pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) do wartości MIC dla określonego patogenu.³

Mechanizmy oporności

Drobnoustroje mogą rozwijać oporność na ofloksacynę poprzez różne mechanizmy:⁴

• Modyfikacja struktur docelowych – najczęstszy mechanizm oporności na ofloksacynę i inne fluorochinolony polega na zmianach w strukturze topoizomerazy II lub IV, które są wynikiem mutacji genetycznych.⁵
• Zmniejszenie stężenia leku w miejscu działania – może być spowodowane:
  • Ograniczeniem penetracji leku do komórki bakteryjnej poprzez zmniejszoną produkcję poryn (białek tworzących kanały w błonie zewnętrznej bakterii)
  • Wzmożonym usuwaniem leku z komórki poprzez aktywność specjalnych pomp błonowych

  ⁶

• Oporność plazmidowa – w przypadku szczepów Escherichia coli i Klebsiella spp. zaobserwowano oporność kodowaną przez plazmidy (pozachromosomowe elementy genetyczne), która może być przekazywana między bakteriami.⁷

Ważną cechą ofloksacyny jest występowanie częściowej lub całkowitej oporności krzyżowej z innymi fluorochinolonami. Oznacza to, że szczepy bakteryjne oporne na ofloksacynę mogą wykazywać oporność również na inne antybiotyki z tej grupy, i odwrotnie.⁸

Wartości graniczne wrażliwości

Wrażliwość drobnoustrojów na ofloksacynę określa się przy użyciu standardowej metody rozcieńczeń. Poniższe wartości graniczne dotyczą stosowania ogólnoustrojowego leku i zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, wersja 10.0; 2020).⁹

MIC oznacza minimalne stężenie hamujące, czyli najmniejsze stężenie antybiotyku, które hamuje widoczny wzrost bakterii w warunkach laboratoryjnych.¹⁰

Rozpowszechnienie nabytej oporności

Częstość występowania nabytej oporności na ofloksacynę wśród określonych gatunków drobnoustrojów wykazuje zmienność geograficzną oraz czasową. Z tego powodu kluczowe znaczenie mają aktualne, lokalne dane dotyczące lekooporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadku wątpliwości dotyczących skuteczności ofloksacyny ze względu na lokalny stan lekooporności zaleca się konsultację ze specjalistą.¹¹

W przypadkach ciężkich zakażeń oka lub braku skuteczności leczenia, niezbędna jest diagnostyka mikrobiologiczna w celu identyfikacji patogenu oraz określenia jego wrażliwości na ofloksacynę. Należy pamiętać, że oporność krzyżowa z innymi fluorochinolonami jest zjawiskiem powszechnym.¹²

Istotną informacją jest fakt, że ofloksacyna po podaniu miejscowym (do oka) ulega wchłanianiu, jednak nie powoduje objawów klinicznych ani zmian patologicznych.¹³

Dane o oporności z badań klinicznych

Przedstawione poniżej informacje dotyczące lekooporności pochodzą z badania przeprowadzonego na 1391 izolatach pobranych z oka (głównie z wymazów powierzchownych) w 31 ośrodkach niemieckich. Dane te opierają się na wspomnianych wcześniej wartościach granicznych dla zastosowania systemowego.¹⁴

Należy zauważyć, że po podaniu miejscowym ofloksacyny do oka, stężenia leku osiągane w przedniej części gałki ocznej są znacznie wyższe niż po podaniu ogólnoustrojowym. Dzięki temu można oczekiwać skuteczności klinicznej w zatwierdzonych wskazaniach, nawet wobec patogenów określanych jako oporne w testach in vitro, np. Enterococcus spp.¹⁵

Spektrum przeciwbakteryjne

Na podstawie badań wrażliwości, drobnoustroje można zakwalifikować do następujących kategorii:¹⁶

Gatunki powszechnie wrażliwe:

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Bacillus spp.
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)

¹⁷

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Acinetobacter lwoffii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens

¹⁸

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia

¹⁹

Gatunki, w przypadku których problemem może stać się oporność nabyta:

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Corynebacterium spp.
• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococci (oprócz Streptococcus pneumoniae)

²⁰

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa
• Stenotrophomonas maltophilia

²¹

Gatunki naturalnie oporne:

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.

²²

Należy zauważyć, że naturalna wrażliwość większości izolatów mieści się w zakresie pośrednim. Jednakże po jednokrotnym zastosowaniu ofloksacyny osiąga się stężenie w filmie łzowym co najmniej 4 mg/l, co skutecznie eliminuje 100% izolatów w ciągu 4 godzin.²³

Warto podkreślić, że w co najmniej jednym regionie geograficznym współczynnik oporności na ofloksacynę wynosi ponad 50%, co wskazuje na znaczące lokalne różnice w rozpowszechnieniu oporności.²⁴