Właściwości farmakodynamiczne
Valsartan Medical Valley 320 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Valsartan Medical Valley

Valsartan Medical Valley należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to preparat zawierający walsartan w dawce 320 mg w postaci tabletek powlekanych, stosowany głównie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może dojść do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować odblokowany receptor AT2. Receptor AT2 prawdopodobnie działa antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.²

Istotną cechą walsartanu jest brak jakiejkolwiek aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 oraz znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Ponadto walsartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych, które odgrywają istotną rolę w regulacji sercowo-naczyniowej.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności ACE (kininazy II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak walsartan, jest niewielkie.⁴

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały znamiennie mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inhibitory ACE (7,9%) (P<0,05). W badaniu pacjentów, którzy wcześniej doświadczyli suchego kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, u 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P5

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁸

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, takich jak: zgony sercowo-naczyniowe, udary mózgu, hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁰

Efekty kliniczne walsartanu w różnych grupach pacjentów

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych

Stosowanie produktu Valsartan Medical Valley u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje redukcję ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹¹

Podczas wielokrotnego podawania, działanie przeciwnadciśnieniowe staje się wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, osiąga maksimum w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Skojarzenie z hydrochlorotiazydem zapewnia dodatkowe, istotne obniżenie ciśnienia tętniczego.¹²

Nagłe przerwanie leczenia produktem Valsartan Medical Valley nie wiąże się z występowaniem nadciśnienia z „odbicia” ani innymi niepożądanymi efektami klinicznymi.¹³

Pacjenci z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią wykazano, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu. Badanie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniało zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu do leczenia amlodypiną (5-10 mg na dobę).<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu do leczenia amlodypiną (5-10 mg na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 14

Badanie objęło 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się o 42% (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i tylko o około 3% (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów otrzymujących amlodypinę, pomimo podobnych wskaźników redukcji ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p15

Badanie DROP (Valsartan Reduction of Proteinuria) przeprowadziło dalszą ocenę skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 µg/min; 20-700 µg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 µmol/l).¹⁶

Pacjentów randomizowano do trzech grup otrzymujących różne dawki walsartanu (160, 320 i 640 mg na dobę) i obserwowano przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w redukcji UAE. Po 3 tygodniach stwierdzono znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% w grupie leczonej walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Badanie wykazało, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u tych pacjentów.¹⁷

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu badano w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących mogących wpływać na rozwój nadciśnienia tętniczego należały zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.¹⁸

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat i starszych

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawkach 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawkach 20, 80 lub 160 mg na dobę (również dawki małe, średnie i duże).<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała 19

Po 2-tygodniowym okresie leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Trzy poziomy dawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg.²⁰

Pacjentów ponownie zrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu wartości skurczowego ciśnienia tętniczego mierzonego w czasie najmniejszego stężenia leku były o 4 i 7 mmHg niższe od wartości w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu skurczowe ciśnienie tętnicze w czasie najmniejszego stężenia leku było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Walsartan wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach demograficznych.²¹

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat z nadciśnieniem tętniczym, osoby spełniające kryteria włączenia zostały zrandomizowane do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dawkowanie zależało od masy ciała pacjentów:

• dzieci o masie ciała między ≥18 kg a <35 kg: 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu
• dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg: 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu
• dzieci o masie ciała ≥80 kg: 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat z nadciśnieniem tętniczym, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy ≥18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do 22

Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne u pacjentów leczonych walsartanem i enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczeg o było porównywalne u pacjentów leczonych walsartanem jak i enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p 23

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym uczestniczyło 150 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 95. percentyla względem wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku. Spośród 150 uczestników badania, 41 otrzymywało jednocześnie inny lek przeciwnadciśnieniowy.²⁴

Dawkowanie zależało od masy ciała pacjentów:

• pacjenci o masie ciała >18 do <35 kg: dawka początkowa 40 mg, zwiększona po tygodniu do 80 mg
• pacjenci o masie ciała ≥35 do <80 kg: dawka początkowa 80 mg, zwiększona po tygodniu do 160 mg
• pacjenci o masie ciała ≥80 do <160 kg: dawka początkowa 160 mg, zwiększona po tygodniu do 320 mg ^{18 do < 35 kg, ≥ 35 do < 80 kg i ≥ 80 do 25}

U połowy pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) występowała przewlekła choroba nerek, w tym u 29,3% (44) pacjentów stwierdzono przewlekłą chorobę nerek stopnia 2. (GFR 60–89 ml/min/1,73 m²) lub stopnia 3. (GFR 30-59 ml/min/1,73m²).²⁶

Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (względem wartości początkowej 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (względem wartości początkowej 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (względem wartości początkowej 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali ustabilizowane ciśnienie krwi (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi <95. percentyla) był nieznacznie wyższy w grupie z współistniejącą przewlekłą chorobą nerek (79,5%) w porównaniu z grupą bez tej choroby (72,2%).<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi wynosiło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (względem wartości początkowej 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (względem wartości początkowej 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (względem wartości początkowej 135,1 mmHg). Procent pacjentów, którzy uzyskali ustabilizowane ciśnienie krwi (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi 27

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne u 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie wykazano odpowiedzi na podaną dawkę leku, natomiast w drugim badaniu z udziałem 75 pacjentów zaobserwowano, że wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.²⁸

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez niej. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg masy ciała lub 4 mg/kg masy ciała walsartanu.²⁹

W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Również w podgrupie pacjentów z PChN zaobserwowano spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. (odpowiednio 9,2/6,5 mmHg i 1,2/+1,3 mmHg).<sup data-drug="Valsartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p30

Inne wskazania w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących walsartanu we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego.³¹