Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsartan Medical Valley 320 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsartan Medical Valley

Ocena przedklinicznego profilu bezpieczeństwa walsartanu obejmuje szereg konwencjonalnych badań, w tym badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Dane uzyskane z tych badań nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla populacji ludzkiej.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały, że podawanie wysokich dawek walsartanu samicom szczurów w okresie późnej ciąży i podczas laktacji może negatywnie wpływać na rozwój potomstwa. U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki wynoszące 600 mg/kg mc./dobę w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji, zaobserwowano u potomstwa zmniejszony wskaźnik przeżywalności, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienie rozwoju, które objawiało się m.in. opóźnionym oddzieleniem małżowiny usznej i opóźnionym otwarciem kanału słuchowego.²

Należy zaznaczyć, że dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg.³

Wpływ na układ krwiotwórczy i funkcję nerek

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że stosowanie dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc./dobę) u szczurów powodowało zmiany w parametrach hematologicznych, przede wszystkim zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Ponadto obserwowano zmiany hemodynamiczne w nerkach, obejmujące nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców.⁴

Zastosowane u szczurów dawki 200-600 mg/kg mc./dobę są około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁵

U małp szerokonosych, którym podawano podobne dawki walsartanu, zaobserwowano zbliżone zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. W tym przypadku zmiany rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy.⁶

U obu badanych gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Wszystkie zaobserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, który powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych.⁷ Na podstawie wyników tych badań uznano, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie występuje.⁸

Wpływ na młode osobniki

Szczególną uwagę poświęcono ocenie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u młodych osobników. W badaniach na nowonarodzonych lub młodych szczurach (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę prowadziło do trwałego, nieodwracalnego uszkodzenia nerek.⁹ Dawka ta stanowi około 35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych (4 mg/kg mc./dobę), obliczonej na podstawie narażenia ogólnoustrojowego.

Obserwowane działania na nerki stanowią przewidywane nasilenie typowych efektów farmakologicznych związanych z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, charakterystycznych zarówno dla inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i dla antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak walsartan.¹⁰

Działania te obserwowano podczas podawania walsartanu szczurom w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36 tygodnia ciąży u ludzi, a niekiedy może się wydłużyć nawet do 44 tygodni od poczęcia.¹¹ W badaniu na młodych osobnikach szczury otrzymywały walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu.

Biorąc pod uwagę, że czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem trwającym przez pierwszy rok życia, nie można wykluczyć potencjalnego wpływu walsartanu na ten proces.¹² Z tego względu dane te mogą mieć istotne znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Jednakże dane przedkliniczne nie wskazują na zagrożenie bezpieczeństwa w przypadku dzieci powyżej 1 roku życia.¹³

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych dotyczących walsartanu