Właściwości farmakodynamiczne leku Urotrim

Trimetoprim, substancja czynna produktu leczniczego Urotrim (100 mg oraz 200 mg tabletki powlekane), należy do grupy farmakoterapeutycznej chemioterapeutyków, pochodnych diaminopirymidyny (kod ATC: J01EA01). W zależności od warunków wzrostu drobnoustrojów, substancja ta wykazuje działanie bakteriobójcze lub bakteriostatyczne.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania trimetoprimu polega na hamowaniu syntezy mukoprotein bakteryjnych. Trimetoprim specyficznie hamuje enzym bakteryjny – reduktazę kwasu foliowego, która katalizuje przemianę kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy. Istotny jest fakt, że powinowactwo trimetoprimu do tego enzymu w komórce bakteryjnej jest nieporównywalnie większe niż w komórce zwierzęcej czy ludzkiej, co zapewnia selektywność działania przeciwbakteryjnego.²

W przeciwieństwie do sulfonamidów, trimetoprim charakteryzuje się znacznie lepszą penetracją do wnętrza komórki bakteryjnej oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego, co rozszerza spektrum jego zastosowania klinicznego.³ Powinowactwo trimetoprimu do reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR) ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego, co warunkuje jego wysoką selektywność wobec patogenów.⁴

Mechanizm oporności bakterii

Oporność bakterii na trimetoprim jest przenoszona głównie za pośrednictwem plazmidów. Mechanizm tej oporności polega na wytwarzaniu przez bakterie zmienionego enzymu – reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR), który charakteryzuje się zmniejszonym powinowactwem do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.⁵

Trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR, jednakże siła tego wiązania jest mniejsza niż w przypadku enzymu bakteryjnego.⁶

Szczególne wskazania do stosowania

Trimetoprim znajduje szczególne zastosowanie w terapii pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy, penicyliny oraz u pacjentów z nietolerancją nitrofurantoiny.⁷

Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC)

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, wersja 12.0, 2022), wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących MIC (mg/l) dla trimetoprimu przedstawiają się następująco:⁸

Należy zaznaczyć, że aktywność trimetoprimu wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się jednoznacznie przewidzieć. Wartość ECOFF (epidemiologiczna wartość graniczna) służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E. faecium wynosi 1 mg/l, a odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi dla trimetoprimu 21 mm.⁹

Istotne jest, że wartości MIC dla trimetoprimu dotyczą wyłącznie niepowikłanych zakażeń układu moczowego (ZUM).¹⁰

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Spektrum działania przeciwbakteryjnego trimetoprimu jest szerokie i obejmuje liczne patogeny. Należy jednak pamiętać, że rozpowszechnienie oporności może być różne w zależności od szerokości geograficznej i zmienia się w czasie dla poszczególnych gatunków bakterii. Z tego powodu zaleca się uzyskanie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach wątpliwych zaleca się konsultację z ekspertem, zwłaszcza gdy lokalne występowanie oporności budzi wątpliwości co do przydatności leku w określonych rodzajach zakażeń.¹¹

Wykazano, że około 90% szczepów bakterii wrażliwych na połączenie trimetoprimu z sulfametoksazolem jest także wrażliwych na sam trimetoprim.¹²

Trimetoprim wykazuje działanie na większość gatunków Enterobacteriaceae oraz tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, a także na Haemophilus influenzae.¹³

Drobnoustroje wrażliwe na trimetoprim

Trimetoprim wykazuje aktywność in vitro wobec następujących drobnoustrojów:¹⁴

• Bakterie z rodzaju Enterobacteriaceae, w tym:
  • Escherichia coli – jeden z głównych patogenów układu moczowego
  • Proteus spp. – powszechny czynnik etiologiczny zakażeń dróg moczowych
  • Klebsiella pneumoniae – istotny patogen układu oddechowego i moczowego
• Koagulazo-ujemne gronkowce, w tym:
  • Staphylococcus saprophyticus – częsty patogen zakażeń dróg moczowych, szczególnie u młodych kobiet
  • Staphylococcus epidermidis – bakteria odpowiedzialna za zakażenia skóry i tkanek miękkich
• Paciorkowce, takie jak:
  • Streptococcus pyogenes – paciorkowiec grupy A, powodujący m.in. anginę paciorkowcową
  • Streptococcus pneumoniae – dwoinka zapalenia płuc, wywołująca zakażenia układu oddechowego
• Inne bakterie wrażliwe:
  • Listeria monocytogenes – patogen wywołujący listeriozę
  • Salmonella spp. – czynnik etiologiczny zatruć pokarmowych
  • Shigella spp. – bakteria powodująca czerwonkę bakteryjną
  • Haemophilus influenzae – patogen dróg oddechowych
  • Pneumocystis jirovecii – grzyb wywołujący zapalenie płuc u osób z niedoborami odporności

Drobnoustroje naturalnie oporne na trimetoprim

Trimetoprim nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej wobec następujących drobnoustrojów:¹⁵

• Pseudomonas spp. – patogeny oportunistyczne, często oporne na wiele antybiotyków
• Neisseria spp. – w tym patogeny wywołujące rzeżączkę i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Nocardia spp. – bakterie powodujące nokardiozy
• Treponema pallidum – krętek blady, czynnik etiologiczny kiły
• Mycobacterium tuberculosis – prątek gruźlicy
• Bakterie beztlenowe – Clostridium, Bacteroides i inne

Należy zaznaczyć, że aktywność trimetoprimu wobec enterokoków jest niepewna, co ogranicza jego zastosowanie w zakażeniach wywoływanych przez te drobnoustroje.¹⁶

Skuteczność kliniczna w zakażeniach dróg moczowych

Wśród patogenów izolowanych w zakażeniach dróg moczowych około 70% szczepów jest wrażliwych na trimetoprim, co potwierdza jego skuteczność w terapii niepowikłanych zakażeń układu moczowego.¹⁷ Jest to szczególnie istotne, gdyż wartości MIC dla trimetoprimu odnoszą się właśnie do niepowikłanych zakażeń układu moczowego (ZUM).