Właściwości farmakodynamiczne

Tobramycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki antybakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, aminoglikozydy przeciwbakteryjne, kod ATC: J01GB01. Jest to antybiotyk aminoglikozydowy wytwarzany przez Streptomyces tenebrarius, charakteryzujący się działaniem bakteriobójczym w stężeniach równych lub nieznacznie większych niż stężenia hamujące wzrost bakterii.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania tobramycyny polega na zaburzeniu syntezy białka, co prowadzi do sekwencji zmian w komórce bakteryjnej, obejmujących zmianę przepuszczalności błony komórkowej, postępujące niszczenie otoczki komórkowej i ostatecznie śmierć komórki.²

Wartości graniczne

Należy zaznaczyć, że ustalone wartości graniczne wrażliwości dla tobramycyny podawanej pozajelitowo nie mogą być bezpośrednio stosowane w przypadku podania leku w postaci aerozolu. Wynika to z faktu, że plwocina pacjentów z mukowiscydozą wykazuje działanie hamujące na miejscową aktywność biologiczną antybiotyków aminoglikozydowych stosowanych wziewnie.³

W związku z tym, dla skutecznego zahamowania wzrostu Pseudomonas aeruginosa i uzyskania działania bakteriobójczego, konieczne jest osiągnięcie w plwocinie stężeń tobramycyny podawanej w aerozolu, które są dziesięcio- do dwudziestopięciokrotnie większe od minimalnego stężenia hamującego wzrost drobnoustrojów (MIC). Badania kliniczne potwierdziły skuteczność takiego podejścia – u 97% pacjentów otrzymujących tobramycynę w postaci roztworu do nebulizacji uzyskano stężenie leku w plwocinie, które było 10-krotnie większe od największej wartości MIC dla szczepu P. aeruginosa wyizolowanego od pacjenta, a u 95% uzyskano wartości 25-krotnie większe od największej wartości MIC.⁴ Zaobserwowano postępującą poprawę kliniczną u większości pacjentów, od których wyizolowano szczepy, dla których wartości MIC przekraczały próg wrażliwości, określony dla tobramycyny po podaniu pozajelitowym.⁵

Wrażliwość bakterii

Ze względu na brak standardowych wartości granicznych wrażliwości dla tobramycyny podawanej drogą wziewną, należy zachować ostrożność przy określaniu drobnoustrojów jako wrażliwych lub niewrażliwych na tobramycynę stosowaną tą drogą.⁶ Co istotne, badania kliniczne wykazały, że wynik badania mikrobiologicznego wskazujący na oporność drobnoustroju na tobramycynę in vitro nie musi oznaczać braku korzystnego efektu klinicznego u pacjenta.⁷

U większości pacjentów, u których początkowe wartości MIC tobramycyny dla wyizolowanego szczepu P. aeruginosa wynosiły <128 μg/ml, obserwowano poprawę czynności płuc po leczeniu tobramycyną w roztworze do nebulizacji.<sup data-drug="Tobramycin Via pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U większości pacjentów, u których początkowe wartości MIC tobramycyny dla wyizolowanego szczepu P. aeruginosa wynosiły 8 Chociaż prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi klinicznej było mniejsze u pacjentów, u których wyizolowano szczepy P. aeruginosa z początkową wartością MIC tobramycyny ≥128 μg/ml, to u siedmiu spośród 13 pacjentów (54%) biorących udział w badaniach kontrolowanych placebo, u których wyizolowano szczepy z wartością MIC ≥128 μg/ml, podczas stosowania tobramycyny w roztworze do nebulizacji, wystąpiła poprawa czynności płuc.⁹

W trakcie badań przedłużonych (trwających 96 tygodni), zaobserwowano istotne zmiany w wartościach MIC tobramycyny dla P. aeruginosa. Wartości MIC50 zwiększyły się z 1 do 2 μg/ml, a wartości MIC90 zwiększyły się z 8 do 32 μg/ml.¹⁰

Drobnoustroje powodujące zakażenia płuc u pacjentów z mukowiscydozą można podzielić według wrażliwości na tobramycynę w roztworze do nebulizacji następująco:

• Wrażliwe: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilis influenzae, Staphylococcus aureus¹¹
• Niewrażliwe: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophila, Alcaligenes xylosoxidans¹²

Oporność bakterii

Badania kliniczne dotyczące leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji wykazały niewielkie, ale wyraźne zwiększenie minimalnych stężeń tobramycyny, amikacyny i gentamycyny hamujących wzrost badanych wyizolowanych szczepów P. aeruginosa.¹³ Każde dodatkowe 6 miesięcy leczenia prowadziło do stopniowego zwiększenia wartości MIC, porównywalne do zmian obserwowanych podczas trwających 6 miesięcy kontrolowanych badań klinicznych.¹⁴

Najbardziej rozpowszechnionym mechanizmem oporności na aminoglikozydy, obserwowanym u szczepów P. aeruginosa wyizolowanych od przewlekle zakażonych pacjentów z mukowiscydozą, jest nieprzepuszczalność, określana jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy.¹⁵ Dodatkowo stwierdzono, że szczepy P. aeruginosa wyizolowane od pacjentów z mukowiscydozą wykazują oporność adaptacyjną na aminoglikozydy, która charakteryzuje się powrotem wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.¹⁶

Informacje dodatkowe

Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zakażenia B. cepacia, S. maltophila lub A. xylosoxidans u pacjentów stosujących tobramycynę w roztworze do nebulizacji przez okres do 18 miesięcy w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tego leku.¹⁷ W plwocinie pacjentów, którzy otrzymywali tobramycynę w roztworze do nebulizacji, częściej izolowano pleśnie z gatunku Aspergillus, jednak kliniczne następstwa, takie jak alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ang. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis, ABPA), były zgłaszane rzadko i z częstością podobną, jak w grupie kontrolnej.¹⁸

Należy zauważyć, że nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tobramycyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat.¹⁹

Badania kliniczne

Badanie dotyczące wczesnego zakażenia

W niekontrolowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 88 pacjentów z mukowiscydozą z wczesnym (nie przewlekłym) zakażeniem P. aeruginosa. Grupa badana składała się z 37 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, 41 pacjentów w wieku od 6 do 18 lat i 10 pacjentów w wieku powyżej 18 lat.²⁰ Pacjenci otrzymywali tobramycynę w roztworze do nebulizacji przez 28 dni, po czym zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grupy, w której leczenie zakończono (n=45), lub grupy kontynuującej leczenie przez następne 28 dni (n=43).²¹

Głównym punktem końcowym była mediana czasu do nawrotu zakażenia P. aeruginosa (dowolny szczep), która wynosiła 26,1 i 25,8 miesięcy dla grup z leczeniem trwającym odpowiednio 28 i 56 dni.²² Stwierdzono, że u 93% i 92% pacjentów nie występowało zakażenie P. aeruginosa przez miesiąc od zakończenia leczenia w grupach leczonych odpowiednio 28 i 56 dni.²³ Warto zaznaczyć, że stosowanie tobramycyny w roztworze do nebulizacji według schematu dawkowania z trwającym dłużej niż 28 dni nieprzerwanego leczenia nie jest zatwierdzone.²⁴

Badania z pierwszej rejestracji

Pierwotna rejestracja badanego produktu leczniczego, która miała miejsce w 1999 r., została poparta dwoma jednakowo zaplanowanymi randomizowanymi badaniami klinicznymi z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanymi placebo, prowadzonymi w grupach równoległych przez 24 tygodnie (Badanie 1 i Badanie 2) u pacjentów z mukowiscydozą zakażonych P. aeruginosa.²⁵

Rekrutacja do tych badań objęła 520 uczestników z początkową wartością FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) od 25% do 75% przewidywanej wartości prawidłowej. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów w wieku poniżej 6 lat, a także pacjentów z początkową wartością kreatyniny > 2 mg/ml i pacjentów, od których wyizolowano bakterie Burkholderia cepacia w plwocinie. ^{2 mg/ml i pacjentów, od których wyizolowano bakterie Burkholderia cepacia w plwocinie.”>26} W tych badaniach klinicznych 258 pacjentów otrzymało tobramycynę w roztworze do nebulizacji do leczenia w trybie ambulatoryjnym, z zastosowaniem podręcznego nebulizatora do wielokrotnego użytku (PARI LC PLUS Reusable Nebulizer) z kompresorem DeVilbiss® Pulmo-Aide®.²⁷

W każdym z tych badań u pacjentów leczonych tobramycyną w roztworze do nebulizacji występowała znacząca poprawa czynności płuc i znaczące zmniejszenie liczby jednostek tworzących kolonie (CFU) P. aeruginosa w plwocinie w okresach stosowania leku.²⁸ Średnia wartość FEV1 utrzymywała się powyżej wartości początkowej podczas 28-dniowych przerw w leczeniu, chociaż w większości przypadków następowało nieznaczne odwrócenie efektów leczenia.²⁹ Zagęszczenie bakterii w plwocinie powracało do wartości początkowej w okresach przerw w stosowaniu leku, a w każdym kolejnym cyklu leczenia redukcja zagęszczenia bakterii w plwocinie była mniejsza.³⁰

Co istotne, liczba dni hospitalizacji oraz liczba dni pozajelitowego podawania antybiotyków skierowanych przeciw bakteriom Pseudomonas była mniejsza u pacjentów leczonych tobramycyną w roztworze do nebulizacji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.³¹

Badania przedłużone

W otwartych badaniach klinicznych, będących przedłużeniem badań 1 i 2, wzięło udział 396 z 464 pacjentów, którzy ukończyli jedno lub drugie 24-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą. W sumie 313, 264 i 120 pacjentów ukończyło leczenie tobramycyną w roztworze do nebulizacji trwające odpowiednio 48, 72 i 96 tygodni.³²

Tempo pogarszania się czynności płuc było znacząco mniejsze po rozpoczęciu leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji w porównaniu z obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo w okresie leczenia prowadzonego w warunkach randomizacji z podwójną ślepą próbą. Szacowane nachylenie krzywej pogarszania się czynności płuc w modelu regresji wynosiło -6,52% podczas stosowania placebo (w warunkach ślepej próby) i -2,53% podczas leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji (p=0,0001).³³

Kontrolowane badania kliniczne prowadzone przez 6 miesięcy z zastosowaniem opisanego poniżej schematu dawkowania produktu leczniczego Tobramycin Via pharma wykazały, że poprawa czynności płuc utrzymywała się na poziomie powyżej wartości początkowych podczas 28-dniowych przerw w leczeniu.³⁴

Schemat dawkowania tobramycyny w kontrolowanych badaniach klinicznych

Bezpieczeństwo i skuteczność oceniano w otwartych badaniach kontrolowanych trwających do 96 tygodni (12 cykli leczenia), ale nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku poniżej 6 lat, pacjentów z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) 75% wartości przewidywanej oraz pacjentów, u których występuje kolonizacja bakteriami Burkholderia cepacia.<sup data-drug="Tobramycin Via pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo i skuteczność oceniano w otwartych badaniach kontrolowanych trwających do 96 tygodni (12 cykli leczenia), ale nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku poniżej 6 lat, pacjentów z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) 75% wartości przewidywanej oraz pacjentów, u których występuje kolonizacja bakteriami Burkholderia cepacia.”>35

Istotnym wnioskiem z badań klinicznych jest stwierdzenie, że oporność na lek wykazana w testach mikrobiologicznych in vitro nie musi koniecznie wykluczać korzyści klinicznych dla pacjenta.³⁶