Właściwości farmakokinetyczne tobramycyny

Tobramycyna jest substancją aktywną preparatu Tobramycin Via pharma, 300 mg/5 ml, roztwór do nebulizacji. Farmakokinetyka tego leku obejmuje szereg procesów zachodzących w organizmie, które determinują jego skuteczność terapeutyczną przy podaniu wziewnym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych tobramycyny podawanej w postaci roztworu do nebulizacji.¹

Wchłanianie i biodostępność

Tobramycyna stanowi kationową cząsteczkę polarną, która charakteryzuje się ograniczoną zdolnością przenikania przez bariery nabłonkowe. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu wziewnym tej substancji wynika głównie z absorpcji frakcji leku, która została dostarczona bezpośrednio do płuc. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ tobramycyna podawana drogą doustną nie ulega znaczącemu wchłanianiu do krwiobiegu.²

Należy zwrócić uwagę, że biodostępność tobramycyny po podaniu wziewnym może wykazywać istotną zmienność międzyosobniczą. Czynniki wpływające na tę zmienność obejmują:³

• Indywidualne różnice w efektywności korzystania z nebulizatora
• Zmiany patologiczne w obrębie dróg oddechowych

Stężenia w plwocinie

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po 10 minutach od inhalacji pierwszej dawki 300 mg tobramycyny, średnie stężenie leku w plwocinie osiągało wartość 1237 μg/g. Zakres stężeń w próbkach plwociny był bardzo szeroki – od 35 do 7414 μg/g, co potwierdza znaczącą zmienność międzyosobniczą.⁴

Istotną obserwacją kliniczną jest brak kumulacji tobramycyny w plwocinie podczas długotrwałej terapii. Po 20 tygodniach leczenia zgodnie z ustalonym schematem podawania, średnie stężenie leku w plwocinie mierzone 10 minut po inhalacji wynosiło 1154 μg/g (zakres od 39 do 8085 μg/g), co jest wartością zbliżoną do obserwowanej po pierwszej dawce.⁵

Dynamika zmian stężenia tobramycyny w plwocinie charakteryzuje się szybkim spadkiem wartości w czasie – po 2 godzinach od inhalacji stężenie leku stanowiło około 14% wartości oznaczonej po 10 minutach od podania. Warto podkreślić wyraźną zmienność stężeń tobramycyny w próbkach plwociny, co ma istotne znaczenie dla indywidualizacji terapii.⁶

Stężenia w surowicy

Farmakokinetyka tobramycyny w surowicy krwi u pacjentów z mukowiscydozą została dokładnie określona. Po godzinie od podania wziewnego pojedynczej dawki 300 mg leku, średnie stężenie tobramycyny w surowicy wynosiło 0,95 μg/ml, z zakresem wartości od stężeń poniżej granicy oznaczalności metody analitycznej (BLQ) do 3,62 μg/ml.⁷

Podobnie jak w przypadku stężeń w plwocinie, nie obserwowano istotnej kumulacji leku w surowicy podczas długotrwałej terapii. Po 20 tygodniach leczenia zgodnie z ustalonym schematem podawania, średnie stężenie tobramycyny mierzone godzinę po podaniu wynosiło 1,05 μg/ml (zakres od BLQ do 3,41 μg/ml).⁸

Dla porównania, przy podaniu parenteralnym tobramycyny (dożylnym lub domięśniowym) w dawce 1,5-2 mg/kg, maksymalne stężenia leku w surowicy są znacznie wyższe i zawierają się zwykle w przedziale od 4 do 12 μg/ml. Ta różnica podkreśla odmienny profil farmakokinetyczny tobramycyny podawanej drogą wziewną i parenteralną.⁹

Dystrybucja tobramycyny

Po podaniu wziewnym tobramycyna lokalizuje się głównie w drogach oddechowych, co stanowi istotną zaletę tej drogi podania w leczeniu zakażeń płucnych u pacjentów z mukowiscydozą. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – mniej niż 10%, co przekłada się na dużą frakcję leku w postaci niezwiązanej, dostępnej do działania farmakologicznego.¹⁰

Metabolizm

Tobramycyna cechuje się wyjątkowym profilem metabolicznym – nie ulega biotransformacji w organizmie. Lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, co ma istotne implikacje kliniczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Eliminacja

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących eliminacji tobramycyny po podaniu wziewnym, dostępne dane pozwalają na charakterystykę tego procesu. Po podaniu dożylnym tobramycyna jest eliminowana z krążenia przede wszystkim poprzez przesączanie kłębuszkowe w formie niezmienionej.¹²

Okres półtrwania tobramycyny w surowicy po inhalacji pojedynczej dawki 300 mg u pacjentów z mukowiscydozą wynosił 3 godziny. Ta wartość ma znaczenie przy ustalaniu optymalnego schematu dawkowania leku.¹³

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że czynność nerek może istotnie wpływać na ekspozycję ogólnoustrojową na tobramycynę. Niestety, brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów ze znacznym upośledzeniem funkcji nerek, tj. ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥2 mg/dl (176,8 μmol/l) lub stężeniem azotu mocznikowego we krwi (BUN) ≥40 mg/dl, ponieważ osoby te nie były włączane do badań klinicznych.¹⁴

Frakcja tobramycyny, która nie została wchłonięta systemowo po podaniu wziewnym, jest prawdopodobnie wydalana z organizmu wraz z odkrztuszaną plwociną, co stanowi dodatkową drogę eliminacji leku, charakterystyczną dla podania drogą wziewną.¹⁵