Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II, zaklasyfikowany jest pod kodem ATC: C09CA07. Jest to substancja aktywna o istotnym znaczeniu w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, dzięki czemu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym podtypem receptora, odpowiedzialnym za znany mechanizm działania angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest brak jakiegokolwiek działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1.²

Telmisartan cechuje się wybiórczym wiązaniem z receptorem AT1, przy czym wiązanie to ma charakter długotrwały. Nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcje tych receptorów nie są w pełni poznane, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

Działanie farmakodynamiczne telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Co istotne, telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza ani nie blokuje kanałów jonowych. Nie hamuje także aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy, co wyjaśnia brak nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.⁴

U ludzi, dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie blokuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny, a można je stwierdzić nawet po 48 godzinach od podania leku.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu rozwija się stopniowo i jest zauważalne już w ciągu pierwszych 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane po upływie 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełną dobę, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdza to utrzymywanie się stosunku wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (tzw. through to peak ratio) powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg, co wykazano w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo.⁷

Interesująca jest również zależność czasu powrotu ciśnienia skurczowego do wartości wyjściowych od dawki leku, podczas gdy dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są w tym względzie niespójne.⁸

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość pracy serca. Udział działania moczopędnego i natriuretycznego w efekcie hipotensyjnym telmisartanu nie został dotychczas jednoznacznie określony.⁹

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna ze skutecznością reprezentatywnych leków z innych grup przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez wystąpienia zjawiska nadciśnienia „z odbicia”.¹¹

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, co stanowi istotną korzyść kliniczną.¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Szczególnie istotne dane dotyczące skuteczności telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym pochodzą z badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz leczenia skojarzonego telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych, obciążonych chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak: choroba wieńcowa, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny, choroba tętnic obwodowych lub cukrzyca typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria).¹³

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup: otrzymującej telmisartan 80 mg (n=8 542), ramipryl 10 mg (n=8 576) lub terapię skojarzoną telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n=8 502), a następnie byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem 1,13). Ponadto współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Wykazano również, że telmisartan wykazuje podobną skuteczność do ramiprylu w odniesieniu do predefiniowanego drugorzędowego punktu końcowego, złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004]. Ten sam punkt końcowy był pierwszorzędowym punktem końcowym w referencyjnym badaniu HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), które oceniało skuteczność ramiprylu w porównaniu do placebo.¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2 954) lub placebo (n=2 972), jako uzupełnienie standardowej terapii. Kryteria włączenia były takie same jak w badaniu ONTARGET, a średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami telmisartanu (15,7%) i placebo (17,0%), ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81 – 1,05, p = 0,22). Jednakże wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do predefiniowanego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nie potwierdzono natomiast korzystnego wpływu telmisartanu na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).¹⁸

Warto podkreślić, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej u osób otrzymujących telmisartan.¹⁹

Terapia skojarzona telmisartanem i ramiprylem

Badania wykazały, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu do monoterapii ramiprylem lub telmisartanem. Co więcej, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były większe w przypadku terapii skojarzonej. W grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano także istotnie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.²⁰

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan (0,70%) w porównaniu do grupy placebo (0,49%) [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06)]. Dodatkowo, częstość przypadków posocznicy zakończonej zgonem była większa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości posocznicy może być przypadkowe lub wynikać z nieznanego dotąd mechanizmu.²¹

Badania kombinacji inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych – ONTARGET oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniano skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.²³

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²⁴

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano, że w grupie otrzymującej aliskiren występowała większa częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu niż w grupie placebo. Ponadto, w grupie stosującej aliskiren częściej raportowano zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat życia nie zostały jednoznacznie określone.²⁷

W 4-tygodniowym badaniu z udziałem 76 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg) oceniono działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu: 1 mg/kg (n=29 leczonych) oraz 2 mg/kg (n=31 leczonych). Przed włączeniem pacjentów do badania nie weryfikowano obecności wtórnego nadciśnienia tętniczego. U niektórych badanych zastosowano dawki przekraczające zalecane dawki dla dorosłych pacjentów z nadciśnieniem, osiągając dawkę dobową porównywalną z dawką 160 mg stosowaną u dorosłych.<sup data-drug="Telmisartan Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery tygodnie badaniu z udziałem 76 pacjentów w wieku 6 do 28

Po skorygowaniu o grupę wiekową średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła -14,5 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 (2,4) mmHg w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła odpowiednio -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg oraz -3,5 (2,1) mmHg. Zaobserwowano zależność efektu od dawki.²⁹

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu u pacjentów w wieku od 6 do <18 lat były generalnie podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Nie przeprowadzono oceny długotrwałej terapii telmisartanem u dzieci i młodzieży. Warto odnotować, że u pacjentów pediatrycznych zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofilii, którego nie stwierdzano w populacji dorosłych. Związek tego zjawiska z leczeniem telmisartanem oraz jego znaczenie kliniczne nie są obecnie znane.<sup data-drug="Telmisartan Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 30

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania telmisartanu w populacji pediatrycznej.³¹