Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Telmabax, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Lek charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i profilem farmakodynamicznym, które warunkują jego zastosowanie kliniczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT₁. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT₁, co powoduje wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania z tym receptorem. Jest to istotne, ponieważ podtyp AT₁ receptora jest odpowiedzialny za poznany mechanizm działania angiotensyny II. Ważną cechą telmisartanu jest selektywność wiązania z receptorem AT₁ – połączenie to ma charakter długotrwały.²

W przeciwieństwie do niektórych innych leków z tej grupy, telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT₁. Ponadto nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT₂ oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcje tych receptorów nie są w pełni poznane, podobnie jak potencjalne skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

W zakresie działania na układ renina-angiotensyna-aldosteron, telmisartan wykazuje następujące właściwości:

• Zmniejsza stężenie aldosteronu⁴
• Nie hamuje aktywności reninowej osocza⁵
• Nie blokuje kanałów jonowych⁶
• Nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy⁷

Istotną konsekwencją braku hamowania konwertazy angiotensyny jest to, że telmisartan nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, co stanowi zaletę w porównaniu do inhibitorów ACE.⁸

Badania farmakodynamiczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić w dalszym ciągu po 48 godzinach.⁹

Skuteczność kliniczna w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego

Hipotensyjne działanie telmisartanu wykazuje specyficzną charakterystykę czasową. Po podaniu pierwszej dawki, działanie obniżające ciśnienie tętnicze występuje stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj po upływie 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.¹⁰

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając w to okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzeniem tego są wyniki badań kontrolowanych placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby (wskaźnik T/P – trough-to-peak ratio) stale przekraczał 80%, zarówno przy dawce 40 mg, jak i 80 mg.¹¹

Interesującą obserwacją jest zależność między dawką a czasem powrotu ciśnienia do wartości prawidłowych. W przypadku ciśnienia skurczowego wykazano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od dawki leku, natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są w tym zakresie niejednoznaczne.¹²

Mechanizm hipotensyjnego działania telmisartanu nie został w pełni poznany w kontekście potencjalnego udziału działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem.¹³

Efekt hipotensyjny telmisartanu obejmuje obniżenie zarówno ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego krwi, przy czym nie wpływa on na częstość akcji serca.¹⁴

W badaniach porównawczych wykazano, że skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak amlodypina, atenolol, enalapril, hydrochlorotiazyd i lizynopryl.¹⁵

Warto podkreślić, że w przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem nie obserwuje się zjawiska odbicia ciśnienia tętniczego – ciśnienie powraca stopniowo do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni.¹⁶

Ważną zaletą telmisartanu w porównaniu z inhibitorami ACE jest znacząco mniejsza częstość występowania suchego kaszlu, co potwierdzono w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących obie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego.¹⁷

Skuteczność w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym została oceniona w kilku dużych badaniach klinicznych, z których najważniejsze to badania ONTARGET i TRANSCEND.

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) było dużym badaniem klinicznym porównującym wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Uczestniczyło w nim 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią).¹⁸

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup badanych:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona: telmisartan 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502)¹⁹

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność jak ramipryl w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca²⁰

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13).²¹

Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych był również porównywalny, wynosząc 11,6% i 11,8% odpowiednio w grupie pacjentów otrzymujących telmisartan i ramipryl.²²

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem zapobiegania wcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się z:

• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawału serca niezakończonego zgonem
• Udaru mózgu niezakończonego zgonem²³

Współczynnik ryzyka wyniósł 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (nie gorszy niż) = 0,0004). Ten punkt końcowy był jednocześnie pierwszorzędowym punktem końcowym referencyjnego badania HOPE, w którym porównywano działanie ramiprylu z placebo.²⁴

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE, zostali oni przydzieleni losowo według tych samych kryteriów włączenia jak w badaniu ONTARGET do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy czym oba leczenia były dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.²⁵

Wyniki badania nie wykazały istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22).²⁶

Natomiast wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się z:

• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawału serca niezakończonego zgonem
• Udaru mózgu niezakończonego zgonem²⁷

Współczynnik ryzyka wyniósł 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048). Jednocześnie nie wykazano korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).²⁸

Profil bezpieczeństwa telmisartanu w porównaniu z inhibitorami ACE

W badaniach klinicznych wykazano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszane było częściej u osób otrzymujących telmisartan.²⁹

Ważną obserwacją z badania ONTARGET było to, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powodowało uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie leczenia skojarzonego zaobserwowano:

• Znacząco wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Znacząco wyższą śmiertelność ogólną
• Znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń³⁰

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.³¹

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), które obejmowało pacjentów w wieku 50 lat i starszych po niedawno przebytym udarze, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u osób leczonych telmisartanem w porównaniu z placebo:

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.³²

Bezpieczeństwo skojarzonego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³³

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych³⁴

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z:

• Cukrzycą typu 2
• Nefropatią cukrzycową³⁵

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia³⁶

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te odnoszą się również do innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści wynikających z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego lub ich kombinacją³⁸

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano, że w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo:

• Częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu
• Częściej występowały zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek³⁹

Stosowanie telmisartanu u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Telmabax u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone.⁴⁰

Przeprowadzono badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą:

• Grupa pacjentów: wiek 6 do <18 lat
• Masa ciała: ≥20 kg i ≤120 kg (średnia masa ciała 74,6 kg)
• Grupy terapeutyczne: telmisartan 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31)
• Czas leczenia: 4 tygodnie<sup data-drug="Telmabax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 41

Ważnym kryterium badania był brak diagnozy wtórnego nadciśnienia tętniczego u pacjentów. W przypadku niektórych badanych zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną z dawką 160 mg testowaną u dorosłych.⁴²

Wyniki badania po skorygowaniu o grupę wiekową przedstawiały się następująco:

Zaobserwowano zależność efektu terapeutycznego od dawki.⁴³

W zakresie bezpieczeństwa, dane uzyskane u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do <18 lat były zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłych. Jedynym specyficznym dla tej grupy wiekowej znaleziskiem było zwiększenie liczby eozynofili, którego nie stwierdzano u dorosłych. Istotność kliniczna i znaczenie tego zjawiska nie są znane.<sup data-drug="Telmabax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 44

Należy podkreślić, że nie oceniono długotrwałej terapii telmisartanem u dzieci i młodzieży. Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej.⁴⁵