Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Taflotan Multi

Dane przedkliniczne dotyczące tafluprostu, substancji czynnej leku Taflotan Multi (15 mikrogramów/ml, krople do oczu, roztwór), zostały uzyskane na podstawie szeregu konwencjonalnych badań, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności ogólnoustrojowej po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Wpływ miejscowy na struktury oka

Wielokrotne miejscowe podawanie tafluprostu do oka u małp wywoływało charakterystyczne zmiany, podobne do obserwowanych przy stosowaniu innych agonistów receptora prostaglandyny F2α (PGF2α). Efekty te obejmowały:

• Nieodwracalne zmiany zabarwienia tęczówki
• Odwracalne poszerzenie szpary powiekowej

Należy zauważyć, że są to typowe skutki uboczne dla tej klasy leków.²

Wpływ na mięśnie gładkie macicy

W badaniach in vitro zaobserwowano nasilenie skurczów macicy szczurów i królików pod wpływem kwasu tafluprostu, który jest aktywnym metabolitem tafluprostu. Efekt ten był zauważalny przy stężeniach znacząco przekraczających ekspozycję kliniczną u ludzi:

• U szczurów – przy stężeniach przekraczających 4-krotnie maksymalne stężenie tafluprostu w osoczu u człowieka
• U królików – przy stężeniach przekraczających 40-krotnie maksymalne stężenie tafluprostu w osoczu u człowieka

Warto podkreślić, że nie przeprowadzano badań na preparatach ludzkiej macicy oceniających wpływ tafluprostu na nasilenie skurczów.³

Toksyczny wpływ na funkcje rozrodcze

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem podania dożylnego tafluprostu. W zakresie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy u szczurów nie zaobserwowano negatywnych efektów przy narażeniu ogólnoustrojowym:⁴

• Ponad 12000-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne w oparciu o Cmax
• Ponad 2200-krotnie przekraczającym stężenia kliniczne w oparciu o AUC

W konwencjonalnych badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego tafluprost wykazywał następujące działania:⁵

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Wzrost częstości utraty zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększenie częstości występowania wad układu kostnego u szczurów
• Zwiększenie częstości wad rozwojowych czaszki, mózgu i kręgosłupa u królików

Warto odnotować, że w badaniach na królikach stężenie tafluprostu i jego metabolitów w osoczu było poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na dużą wrażliwość tego gatunku na działanie tafluprostu.

Rozwój pourodzeniowy

W badaniu rozwoju płodowego i pourodzeniowego u szczurów, przy dawkach tafluprostu przekraczających ponad 20-krotnie dawkę kliniczną, zaobserwowano:⁶

• Zwiększoną śmiertelność noworodków
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa
• Opóźnione rozwijanie się małżowiny usznej u potomstwa

Przenikanie do mleka matki

Badania na szczurach z użyciem znakowanego radioaktywnie tafluprostu wykazały, że około 0,1% dawki podanej miejscowo do oczu przedostaje się do mleka samicy. Ze względu na bardzo krótki okres półtrwania aktywnego metabolitu (kwasu tafluprostu) w osoczu, który u człowieka jest niewykrywalny już po 30 minutach, większość radioaktywności wykrywanej w mleku pochodziła przypuszczalnie z metabolitów o nieznacznej lub zerowej aktywności farmakologicznej.⁷

Biodostępność po podaniu doustnym

Na podstawie wiedzy o metabolizmie tafluprostu i naturalnych prostaglandyn przewiduje się, że biodostępność tafluprostu po podaniu doustnym jest bardzo niska, co ma znaczenie w kontekście oceny bezpieczeństwa.⁸