Interakcje leku
SILDEROS 25 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, jako substancja aktywna produktu leczniczego SILDEROS, wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami oraz substancjami, co wynika głównie z jego metabolizmu oraz mechanizmu działania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych interakcji w oparciu o badania in vitro i in vivo.¹

Metabolizm syldenafilu – podstawa interakcji

Syldenafil jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym 3A4, a w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. Z tego powodu inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, natomiast induktory mogą go zwiększać, co przekłada się na zmiany w stężeniu leku w organizmie.²

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Inhibitory CYP3A4

Analiza danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, takimi jak ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna. W przypadku pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4 zaleca się rozważenie zastosowania dawki początkowej syldenafilu wynoszącej 25 mg, mimo że nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych.³

Rytonawir, inhibitor proteazy HIV będący silnym inhibitorem P450, w istotny sposób wpływa na farmakokinetykę syldenafilu. Badania wykazały, że jednoczesne zastosowanie rytonawiru (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu utrzymywało się na poziomie około 200 ng/ml w porównaniu z około 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Ze względu na te interakcje nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a jeśli jest to konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴

Sakwinawir, również inhibitor proteazy HIV i inhibitor CYP3A4, w stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) powodował zwiększenie Cmax syldenafilu (pojedyncza dawka 100 mg) o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywoływać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu niż opisane powyżej leki.⁶

Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4, w dawce 500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni, powodowała zwiększenie AUC syldenafilu (po jednorazowej dawce 100 mg) o 182%.⁷

Natomiast azytromycyna (500 mg dziennie przez 3 dni) nie wykazywała wpływu na parametry farmakokinetyczne syldenafilu, takie jak AUC, Cmax, tmax, stała eliminacji i okres półtrwania, ani jego głównego krążącego metabolitu.⁸

Cymetydyna (w dawce 800 mg), będąca inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4, stosowana jednocześnie z syldenafilem (50 mg) u zdrowych ochotników, powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁹

Sok grejpfrutowy, słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.¹⁰

Leki zobojętniające i inne

Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹¹

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania:¹²

• inhibitorów CYP2C9 (takich jak: tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• inhibitorów CYP2D6 (takich jak: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych
• diuretyków pętlowych i oszczędzających potas
• inhibitorów konwertazy angiotensyny
• antagonistów wapnia
• leków beta-adrenolitycznych

Induktory CYP

Bozentan, induktor CYP3A4 (umiarkowany), CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19, podawany w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę), powodował zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, może powodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹³

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹⁴

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy wynoszą około 1 µM przy zalecanych dawkach, jest mało prawdopodobne, by SILDEROS znacząco wpływał na klirens substratów tych izoenzymów. ^{150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne, by produkt leczniczy SILDEROS wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>15}

Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.¹⁶

Interakcje z azotanami i lekami uwalniającymi tlenek azotu

Ze względu na mechanizm działania syldenafilu, polegający na wpływie na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁷

Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁸

Interakcje z lekami α-adrenolitycznymi

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u podatnych chorych, szczególnie w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁹

W badaniach dotyczących interakcji między syldenafilem a doksazosyną (α-adrenolitykiem) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną, zaobserwowano następujące dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi:²⁰

• W pozycji leżącej: 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg
• W pozycji stojącej: 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg

W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny u pacjentów ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, takie jak zawroty głowy oraz zamroczenie, jednak nie dochodziło do omdleń.²¹

Interakcje z innymi lekami

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.²²

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²³

Syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.²⁴

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²⁵

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.²⁶

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil w porównaniu do stosujących placebo jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi:²⁷

• lekami moczopędnymi
• lekami beta-adrenolitycznymi
• inhibitorami konwertazy angiotensyny
• antagonistami angiotensyny II
• preparatami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo)
• lekami blokującymi neurony adrenergiczne
• antagonistami kanału wapniowego

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg oraz dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) o 7 mmHg. Wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²⁸

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Badania wykazały, że syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²⁹

Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i syldenafilu, ponieważ oba te środki mogą wywoływać efekt rozszerzający naczynia krwionośne. U niektórych pacjentów, szczególnie tych z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, może dojść do sumowania się efektów hipotensyjnych, co może prowadzić do zawrotów głowy, omdleń lub niedociśnienia ortostatycznego.

Ponadto, spożywanie znacznych ilości alkoholu samo w sobie może zaburzać funkcje seksualne, a jednoczesne przyjmowanie syldenafilu nie znosi tych negatywnych efektów alkoholu.

Tabela interakcji z produktem leczniczym SILDEROS