Właściwości farmakokinetyczne rupatadyny

Rupatadyna, składnik aktywny produktu leczniczego Rupiron w dawce 10 mg, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych leku, obejmujący wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie substancji czynnej.¹

Wchłanianie

Rupatadyna po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi około 0,75 godziny po podaniu. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 2,6 ng/ml, natomiast po dawce 20 mg – 4,6 ng/ml. Farmakokinetyka rupatadyny wykazuje liniowość w zakresie dawek 10-20 mg zarówno przy podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. W przypadku podawania dawki 10 mg raz na dobę przez 7 dni, średnie Cmax wynosi 3,8 ng/ml.²

Należy zaznaczyć, że nie ma dostępnych danych dotyczących bezwzględnej dostępności biologicznej rupatadyny, ponieważ nigdy nie podawano jej u ludzi drogą dożylną, która stanowi punkt odniesienia przy obliczaniu tego parametru.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie pokarmu wywiera istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne rupatadyny. Obecność pokarmu zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję (AUC) na rupatadynę o około 23%. Jednocześnie czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) ulega wydłużeniu o 1 godzinę. Co istotne, spożywanie pokarmu nie wpływa na wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax). Ekspozycja na aktywny metabolit jest praktycznie niezmieniona (zmniejszenie o około 5%), podobnie jak na główny nieaktywny metabolit (zmniejszenie o około 3%). Zaobserwowane różnice nie mają jednak znaczenia klinicznego.⁴

Dystrybucja

Rupatadyna charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 98,5-99%. Ten parametr ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz dla potencjalnych interakcji z innymi substancjami leczniczymi o wysokim powinowactwie do białek osocza.⁵

Metabolizm

Rupatadyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia po podaniu doustnym. Badania metabolizmu in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że rupatadyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym cytochromu P450 – CYP3A4. Wśród metabolitów wyróżnia się aktywne metabolity, w tym desloratadynę i inne hydroksylowane pochodne, które stanowią odpowiednio około 27% i 48% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej substancji czynnych.⁶

Badania in vitro wskazują, że rupatadyna wykazuje słabe działanie hamujące na różne układy enzymatyczne i transportowe:

• Mało prawdopodobne jest działanie hamujące rupatadyny na enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 i UGT2B7.⁷
• Nie przewiduje się, aby rupatadyna hamowała transportery OATP1B1, OATP1B3 i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein) w wątrobie i jelitach.⁸
• Wykryto słabe hamowanie glikoproteiny P (P-gp) występującej w jelicie cienkim.⁹

W badaniach indukcji enzymatycznej in vitro ustalono, że ryzyko indukcji przez rupatadynę enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w wątrobie in vivo uważa się za mało prawdopodobne. Natomiast na podstawie wyników badań in vivo stwierdzono, że rupatadyna działa jako słaby inhibitor CYP3A4.¹⁰

Eliminacja

Stężenie rupatadyny w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 5,9 godziny. Badania z użyciem rupatadyny znakowanej izotopem 14C (40 mg) wykazały, że 34,6% radioaktywności wykryto w moczu, a 60,9% w kale w ciągu 7 dni po podaniu. W moczu i kale wykrywano jedynie nieznaczne ilości niezmienionej substancji czynnej, co wskazuje na niemal całkowitą metabolizację rupatadyny przed wydaleniem.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Przeprowadzono badanie porównawcze farmakokinetyki rupatadyny u młodych osób dorosłych oraz u osób w podeszłym wieku. Wykazano, że wartości AUC i Cmax dla rupatadyny u osób w podeszłym wieku były większe niż u osób młodszych. Prawdopodobną przyczyną tej różnicy jest zmniejszony metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia u pacjentów w podeszłym wieku. Interesujące jest, że różnice te nie były obserwowane w przypadku metabolitów rupatadyny.¹²

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji rupatadyny wynosił 8,7 godziny u ochotników w podeszłym wieku i 5,9 godziny u młodych ochotników. Pomimo zaobserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, uznano, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku przyjmujących standardową dawkę 10 mg.¹³

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych rupatadyny