Właściwości farmakodynamiczne
Ramve 10 mg 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ramve 10 mg

Ramve 10 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA05). Substancją czynną leku jest ramipryl w dawce 10 mg, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu – wywiera złożone działanie farmakodynamiczne, szczególnie istotne w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem ramiprilu, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako enzym konwertujący angiotensynę (ACE) lub kininaza II. Enzym ten, obecny zarówno w osoczu, jak i w tkankach, odpowiada za dwa kluczowe procesy:

• katalizuje przemianę angiotensyny I w angiotensynę II, która jest substancją silnie obkurczającą naczynia krwionośne
• uczestniczy w rozkładzie bradykininy, substancji aktywnie rozszerzającej naczynia

²

Poprzez zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy, ramiprylat wywołuje efekt rozszerzenia naczyń. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu, ramiprylat prowadzi do zmniejszenia jego wydzielania. Warto odnotować, że średnia odpowiedź na inhibitory ACE, stosowane w monoterapii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jest mniejsza u osób pochodzenia afro-karaibskiego (zwykle z populacji z niską aktywnością reniny) w porównaniu do pacjentów rasy białej.³

Właściwości hipotensyjne

Podanie ramiprylu skutkuje znaczącym zmniejszeniem oporu naczyń obwodowych, przy czym zwykle nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania kompensacyjnego przyspieszenia akcji serca.⁴

Profil działania hipotensyjnego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania po dawce pojedynczej obserwuje się po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia
• Maksymalny efekt hipotensyjny po dawce pojedynczej występuje po 3-6 godzinach
• Efekt obniżenia ciśnienia utrzymuje się zwykle przez 24 godziny

⁵

W trakcie terapii długoterminowej maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest zazwyczaj po 3-4 tygodniach stosowania leku. Badania kliniczne potwierdziły utrzymywanie się działania obniżającego ciśnienie w terapii długoterminowej, nawet przez okres 2 lat. Istotne jest, że nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego ani nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska z odbicia), co stanowi zaletę z perspektywy bezpieczeństwa terapii.⁶

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazał skuteczność kliniczną u pacjentów z niewydolnością krążenia klasy II-IV według Klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), gdy był stosowany w skojarzeniu z konwencjonalną terapią lekami moczopędnymi oraz opcjonalnie z glikozydami nasercowymi. Badania udokumentowały korzystny wpływ leku na parametry hemodynamiczne serca, obejmujący:

• obniżenie ciśnienia wypełnienia lewej i prawej komory
• zmniejszenie całkowitego oporu naczyń obwodowych
• zwiększenie frakcji wyrzutowej serca
• poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejszał aktywację neuroendokrynną, co stanowi istotny element patofizjologii niewydolności serca.⁷

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Badanie HOPE – prewencja sercowo-naczyniowa

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) było zakrojonym na szeroką skalę badaniem kontrolowanym placebo, obejmującym ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których dołączono ramipryl do standardowej terapii. Badana populacja obejmowała pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych z powodu:

• zakrzepowej choroby układu krążenia (przebycie choroby wieńcowej, udaru lub choroby naczyń obwodowych)
• cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie, podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, niskie stężenie HDL lub palenie tytoniu)

⁸

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, istotnie statystycznie zmniejszył częstość występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego obejmującego: zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udar mózgu.⁹

¹⁰

Badanie MICRO-HOPE – ochrona nerek

MICRO-HOPE było predefiniowanym badaniem pobocznym badania HOPE, w którym analizowano efekt dodania ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia w porównaniu do placebo u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat (bez górnej granicy wieku). Większość uczestników badania chorowała na cukrzycę typu 2 z co najmniej jednym dodatkowym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi.¹¹

Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) pacjentów z grupy ramiprylu i 149 (8,4%) z grupy placebo rozwinęła się nefropatia, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka o 24% (95% przedział ufności [3-40%], p=0,027).¹²

Badanie REIN – efekt nefroprotekcyjny

Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszenie tempa przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym w wieku 18-70 lat. Badaniem objęto chorych z:

• łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka w moczu >1 i <3 g/24 godziny)
• ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godziny)

spowodowanym przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Obie grupy chorych zostały następnie poddane stratyfikacji. ^{1 i 13}

Analiza podstawowa pacjentów z największym białkomoczem (grupa badania przedwcześnie przerwana ze względu na wyraźne korzyści w ramieniu ramiprylu) wykazała, że:

• średnia szybkość zmniejszania tempa przesączania kłębuszkowego na miesiąc była mniejsza w grupie ramiprylu niż w grupie placebo: -0,54 (0,66) w stosunku do -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038)
• różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• złożony drugorzędowy punkt końcowy w postaci podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, wymagającej dializy lub przeszczepienia nerki) osiągnęło 23,1% pacjentów z grupy ramiprylu w porównaniu z 45,5% z grupy placebo (p=0,02)

¹⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) analizowały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE (takiego jak ramipryl) z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D dotyczyło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas terapii skojarzonej. Przeciwnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym:

• hiperkaliemii
• ostrego uszkodzenia nerek
• niedociśnienia

w porównaniu z monoterapią.¹⁶

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej grupy tych leków. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Dodatkowo, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo zaobserwowano:

• częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)

¹⁸

Prewencja wtórna po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przejściowymi lub przewlekłymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Terapię ramiprylem rozpoczynano 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy śmiertelność w grupie ramiprylu wyniosła 16,9%, natomiast w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% i względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% przedział ufności [11-40%]).¹⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Efekty leczenia ramiprylem oceniono również w populacji pediatrycznej w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane do masy ciała, w celu uzyskania stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²⁰

Po 4 tygodniach terapii nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim było zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi. Natomiast przy zastosowaniu największej dawki ramiprylu uzyskano istotne zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi. Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu znacząco obniżały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²¹

Efektu hipotensyjnego nie zaobserwowano w kolejnym 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), w którym stopniowo zmniejszano dawkę ramiprylu. Odnotowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, jednak nie był to statystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla żadnej z trzech badanych dawek ramiprylu (mała dawka: 0,625 mg – 2,5 mg; średnia dawka: 2,5 mg – 10 mg; duża dawka: 5 mg – 20 mg, w zależności od masy ciała).²²

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że u dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki.²³