Właściwości farmakodynamiczne
Polsart Plus 80 mg + 12,5 mg

Charakterystyka farmakodynamiczna preparatu Polsart Plus

Polsart Plus jest złożonym produktem leczniczym, zawierającym dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Preparat należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: C09DA07 (antagoniści angiotensyny II i diuretyki). Kombinacja tych składników zapewnia sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodując redukcję ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdy z komponentów stosowany oddzielnie. Stosowany raz na dobę produkt wywołuje efektywne i długotrwałe zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan działa jako skuteczny, doustny, wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się on bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, odpowiedzialnego za znane efekty biologiczne angiotensyny II. Substancja ta skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z receptorem, przy czym nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 jest selektywne i długotrwałe.²

Istotną właściwością farmakokinetyczną telmisartanu jest brak powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów angiotensynowych. Telmisartan wywiera następujące efekty farmakologiczne:

• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu
• Nie hamuje aktywności reninowej osocza
• Nie blokuje kanałów jonowych
• Nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II)

Ze względu na brak hamowania enzymu konwertującego, nie obserwuje się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą, które są typowe dla inhibitorów ACE.³

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalne do 48 godzin od podania.⁴

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym o skomplikowanym mechanizmie działania przeciwnadciśnieniowego, który nie został w pełni wyjaśniony. Związek ten wpływa na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w zbliżonych proporcjach ilościowych.⁵

Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• Zmniejszenia objętości osocza
• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• Zwiększenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• Zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Ważnym aspektem farmakodynamicznym preparatu złożonego jest fakt, że jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, hamuje utratę potasu związaną z działaniem hydrochlorotiazydu. Kinetyka działania hydrochlorotiazydu charakteryzuje się rozpoczęciem diurezy po 2 godzinach, maksymalnym efektem osiąganym po około 4 godzinach oraz działaniem utrzymującym się przez 6-12 godzin.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Profil działania przeciwnadciśnieniowego telmisartanu charakteryzuje się stopniowym ujawnianiem efektu w ciągu 3 godzin od pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle w okresie 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia potwierdziły, że efekt hipotensyjny utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, obejmując również ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo współczynnik T/P (through to peak ratio) wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁸

Telmisartan obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa jest porównywalna do innych grup leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Na szczególną uwagę zasługują wyniki badań klinicznych oceniających skuteczność różnych dawek preparatu Polsart Plus:

• W podwójnie ślepym badaniu klinicznym u pacjentów nieodpowiadających na dawkę 80 mg + 12,5 mg wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) efekt obniżający ciśnienie tętnicze po zastosowaniu dawki 80 mg + 25 mg
• W badaniu kontrolnym z dawką 80 mg + 25 mg ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc do całkowitej redukcji o 11,5/9,9 mmHg (skurczowe/rozkurczowe)

W łącznej analizie dwóch 8-tygodniowych badań porównujących preparat telmisartan + hydrochlorotiazyd (80 mg + 25 mg) z produktem zawierającym walsartan + hydrochlorotiazyd (160 mg + 25 mg), wykazano istotnie większe o 2,2/1,2 mmHg działanie obniżające ciśnienie na korzyść telmisartanu z hydrochlorotiazydem.¹⁰

Istotną cechą farmakodynamiczną telmisartanu jest brak zjawiska „odbicia” ciśnienia (rebound hypertension) po nagłym przerwaniu leczenia – ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed terapii stopniowo, w ciągu kilku dni.¹¹

W badaniach porównujących telmisartan z inhibitorami ACE wykazano mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem.¹²

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Ważne dane dotyczące skuteczności telmisartanu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym pochodzą z badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W tym badaniu porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz ich kombinacji na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym.¹³

W badaniu tym wykazano:

• Podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca)
• Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%)
• Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10), p (non-inferiority) = 0,0019
• Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny był porównywalny: 11,6% dla telmisartanu i 11,8% dla ramiprylu

Wykazano też porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu), który był pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu HOPE.¹⁴

Kolejnym istotnym badaniem było TRANSCEND, w którym oceniano pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupami (15,7% vs 17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22).¹⁵

W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu) wykazano jednak korzyści stosowania telmisartanu w porównaniu do placebo – współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048).¹⁶

U pacjentów leczonych telmisartanem rzadziej obserwowano kaszel i obrzęk naczynioruchowy w porównaniu do osób otrzymujących ramipryl, natomiast częściej raportowano niedociśnienie.¹⁷

Istotne są także dane dotyczące jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu, które nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią. Co więcej, w grupie stosującej terapię skojarzoną zaobserwowano:

• Większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny
• Częstsze występowanie hiperkaliemii
• Częstsze przypadki niewydolności nerek
• Częstsze epizody niedociśnienia
• Częstsze omdlenia

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁸

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów po przebytym udarze mózgu odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%), ze współczynnikiem ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06). Również częstość posocznicy zakończonej zgonem była większa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%), ze współczynnikiem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76).¹⁹

Terapia skojarzona inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne, ONTARGET i VA NEPHRON-D, oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, naczyń mózgowych lub z cukrzycą typu 2 z uszkodzeniami narządowymi. VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁰

W badaniach tych wykazano:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii
• Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek
• Zwiększone ryzyko niedociśnienia

Z uwagi na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, rezultaty te mają znaczenie dla wszystkich leków z grupy inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Również w badaniu ALTITUDE, oceniającym korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową, zaobserwowano niepokojące wyniki. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym:²²

• Częstszych zgonów sercowo-naczyniowych
• Częstszych udarów mózgu
• Częstszego występowania hiperkaliemii
• Częstszego niedociśnienia
• Częstszej niewydolności nerek

Wpływ hydrochlorotiazydu na śmiertelność

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń. Natomiast wpływ produktu złożonego telmisartan + hydrochlorotiazyd na te parametry nie został dotychczas poznany.²³

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry po HCTZ

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania hydrochlorotiazydu jest jego związek z ryzykiem rozwoju nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Dostępne dane z badań epidemiologicznych wskazują na zależność między łączną dawką HCTZ a występowaniem raka podstawnokomórkowego (BCC) i kolczystokomórkowego (SCC) skóry.²⁴

W obydwu przypadkach stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem. Innym badaniem objęto pacjentów z nowotworami złośliwymi warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną obejmującą 63 067 osób. Również w tym przypadku wykazano zależność między dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym:²⁵

• 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) – ogólny wskaźnik
• 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) – przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg)
• 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) – dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Polsart Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w tej grupie wiekowej.²⁶