Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Polsart, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku na podstawie dostępnych danych klinicznych i badań naukowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, aktywnym po podaniu doustnym. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania z tym podtypem receptora, który odpowiada za znany mechanizm działania angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest brak jakiegokolwiek działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Połączenie telmisartanu z receptorem AT1 jest długotrwałe, co zapewnia przedłużony efekt terapeutyczny.²

Selektywność działania telmisartanu przejawia się w tym, że nie wykazuje on powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Warto zauważyć, że funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem działania telmisartanu.³

Działanie farmakodynamiczne telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu. Co istotne, telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych oraz nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Ta ostatnia właściwość ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, takich jak suchy kaszel, który często występuje podczas terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny.⁴

Dawka 80 mg telmisartanu u ludzi wykazuje niemal całkowite hamowanie zwiększenia ciśnienia tętniczego wywołanego przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach od podania.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego

Efekt hipotensyjny telmisartanu pojawia się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalne działanie obniżające ciśnienie krwi osiągane jest zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (parametr wskazujący na utrzymywanie się efektu terapeutycznego) stale wynosił powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁷

W przypadku ciśnienia skurczowego wykazano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od zastosowanej dawki leku. Natomiast w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego dane są niejednoznaczne.⁸

Telmisartan u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Warto podkreślić, że dokładny udział działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem w ogólnym działaniu hipotensyjnym telmisartanu nie został dotychczas precyzyjnie określony.⁹

Badania kliniczne wykazały, że skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak amlodypina, atenolol, enalapril, hydrochlorotiazyd i lizynopryl.¹⁰

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze wraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez występowania zjawiska odbicia (rebound effect).¹¹

Porównując bezpośrednio dwie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, zaobserwowano, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) miało na celu porównanie wpływu telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi.¹³

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składały się: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10).¹⁴

Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu. Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem zapobiegania wcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08)].¹⁵

Wyniki badania TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali przydzieleni do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972). Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05)].¹⁶

Wykazano jednak korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie stwierdzono korzystnego wpływu telmisartanu na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).¹⁷

W aspekcie tolerancji leczenia warto podkreślić, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej u osób otrzymujących telmisartan.¹⁸

Terapia skojarzona telmisartanu z ramiprylem

Badania wykazały, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii tymi lekami. Co więcej, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku stosowania leczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej terapię skojarzoną zaobserwowano częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.¹⁹

Obserwacje z badania PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy przy stosowaniu telmisartanu w porównaniu z placebo (0,70% vs 0,49%, zmniejszenie ryzyka 1,43 [95% CI 1,00-2,06]). Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%), ze zmniejszeniem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76). Ta zwiększona częstość występowania posocznicy może być albo przypadkowa, albo wynikać z nieznanego dotychczas mechanizmu.²⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Na podstawie tych obserwacji nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki badania ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁴

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, a także ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Polsart u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone.²⁶

Przeprowadzono badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku od 6 do poniżej 18 lat (masa ciała ≥ 20 kg i ≤ 120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg). Pacjentom podawano telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez okres czterech tygodni. U badanych pacjentów nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego wtórnego.<sup data-drug="Polsart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 27

W niektórych przypadkach zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg testowanej u osób dorosłych.²⁸

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła -14,5 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 (2,4) mmHg w grupie otrzymującej placebo. Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiła odpowiednio -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg oraz -3,5 (2,1) mmHg. Zaobserwowano wyraźną zależność efektu od zastosowanej dawki.²⁹

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat wydają się być zasadniczo podobne do danych dotyczących osób dorosłych. Nie przeprowadzono jednak oceny długotrwałego leczenia telmisartanem w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Polsart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 30

Interesującym zjawiskiem obserwowanym u dzieci i młodzieży, którego nie stwierdzano u dorosłych, było zwiększenie liczby eozynofili. Istotność kliniczna i znaczenie tego zjawiska nie są znane.³¹

Podsumowując, dostępne dane kliniczne nie pozwalają obecnie na jednoznaczne określenie bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży.³²