Właściwości farmakodynamiczne leku Piascledine (100 mg + 200 mg)

Piascledine należy do grupy leków określanych jako objawowo, wolno działające leki w chorobie zwyrodnieniowej stawów (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis, SYSADOA). Pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej zaliczany jest do innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych (kod ATC: M01AX26).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania substancji czynnych produktu Piascledine (niezmydlające się frakcje oleju awokado – 100 mg i oleju sojowego – 200 mg) został szczegółowo oceniony zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo dotyczących choroby zwyrodnieniowej stawów. Badania wykazały szereg istotnych właściwości farmakologicznych, które można podzielić na dwa główne kierunki działania.²

Działanie anaboliczne – wspomaganie syntezy macierzy chrząstki

Piascledine wykazuje bezpośrednie i pośrednie działanie wspomagające syntezę makrocząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki. W ramach szlaku anabolicznego lek:³

• Zwiększa syntezę proteoglikanów zarówno przez prawidłowe chondrocyty chrząstki stawowej, jak i przez chondrocyty dotknięte zwyrodnieniową chorobą stawów. Szczególnie istotne jest zwiększenie syntezy proteoglikanów o dużej masie cząsteczkowej, które swoimi właściwościami przypominają proteoglikany fizjologiczne.⁴
• Stymuluje syntezę i kumulację agrekanu, który stanowi główny proteoglikan chrząstki, w chondrocytach dotkniętych zwyrodnieniową chorobą stawów.⁵
• Stymuluje wytwarzanie kolagenu typu II przez synowiocyty i chondrocyty w stawach.⁶
• Zapobiega hamującemu działaniu osteoblastów podchrzęstnych w chorobie zwyrodnieniowej stawów na syntezę agrekanu i kolagenu typu II przez chondrocyty, co wykazano w modelu hodowli wspólnej.⁷
• Stymuluje ekspresję czynników wzrostu, takich jak TGF-β1 i TGF-β2, które odgrywają istotną rolę w regeneracji tkanki chrzęstnej.⁸

Działanie antykatabolityczne – ograniczanie degradacji chrząstki

Drugim istotnym mechanizmem działania Piascledine jest ograniczanie degradacji składników macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki. W ramach tego szlaku lek:⁹

• Hamuje degradację proteoglikanów, co spowalnia procesy destrukcyjne w obrębie chrząstki.¹⁰
• Blokuje niekorzystne działanie interleukiny-1β (IL-1β) na wytwarzanie kolagenu i agrekanu, co przeciwdziała katabolicznym efektom tego prozapalnego cytokinu.¹¹
• Hamuje stymulujące działanie IL-1β na aktywność kolagenolityczną komórek błony maziowej stawów i chondrocytów.¹²
• Hamuje syntezę i aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP) w chondrocytach, w szczególności kolagenazy (MMP-13) i stromelizyny (MMP-3), indukowanych przez IL-1β, które są głównymi enzymami odpowiedzialnymi za degradację chrząstki.¹³
• Zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych IL-6 i IL-8 oraz nadmierne wytwarzanie prostaglandyny E2 (PGE2) indukowane przez IL-1β, co przyczynia się do ograniczenia procesów zapalnych w stawie.¹⁴
• Stymuluje ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1), który odgrywa rolę w regulacji aktywności enzymów degradujących macierz chrząstki.¹⁵

Wszystkie te mechanizmy działania przyczyniają się do potencjalnego korzystnego wpływu produktu leczniczego Piascledine na procesy naprawcze i ochronne składników macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych

Skuteczność produktu leczniczego Piascledine w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych została potwierdzona w czterech randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Dwa z tych badań porównywały lek z placebo, jedno z siarczanem chondroityny, a jedno z diacereiną. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 933 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych, z czego 511 osób otrzymywało produkt Piascledine.¹⁷

W randomizowanym badaniu kontrolowanym z udziałem 260 pacjentów, stosowanie Piascledine umożliwiło znamienne statystycznie zmniejszenie użycia niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) – określane jako „efekt oszczędzania NLPZ”. Ponadto zaobserwowano większą poprawę w zakresie bólu zwyrodnieniowego oraz wskaźnika bólowo-czynnościowego w porównaniu z placebo.¹⁸

Drugie randomizowane badanie kontrolowane placebo z udziałem 182 pacjentów miało niejednoznaczne wyniki w populacji ogólnej. Nie wykazano dodatkowej skuteczności w odniesieniu do bólu przy poruszaniu, bólu w spoczynku ani w odniesieniu do wskaźnika Lequesne’a. Jednakże w populacji zgodnej z protokołem badania udowodniono dodatkową skuteczność pod względem wszystkich analizowanych parametrów.¹⁹

W dwóch kolejnych randomizowanych badaniach kontrolowanych, Piascledine wykazał co najmniej taką samą skuteczność jak leki porównawcze:

• W badaniu z udziałem 363 pacjentów porównującym Piascledine z siarczanem chondroityny w dawce 400 mg podawanym trzy razy dziennie²⁰
• W badaniu z udziałem 128 pacjentów porównującym Piascledine z diacereiną w dawce 50 mg podawaną dwa razy dziennie²¹

W obu tych badaniach produkt leczniczy Piascledine wykazał co najmniej równoważną skuteczność w porównaniu z lekami odniesienia pod względem wskaźników bólowo-czynnościowych.²²

Charakterystyczną cechą działania Piascledine jest jego opóźniona skuteczność, która jednak utrzymuje się przez cały okres leczenia w ramach badania i dodatkowo przez około 2 miesiące po zaprzestaniu terapii. Ta cecha wskazuje na potencjalnie modyfikujący charakter działania leku na strukturę stawu, a nie tylko na jego działanie objawowe.²³

Działanie modyfikujące strukturę chrząstki i zmniejszenie progresji choroby zwyrodnieniowej stawów

Kluczowym badaniem oceniającym potencjalne działanie modyfikujące strukturę chrząstki było 3-letnie randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą (badanie ERADIAS), przeprowadzone u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów biodrowych. Piascledine podawano raz na dobę, a głównym kryterium skuteczności była ocena szerokości szpary stawowej w stawie biodrowym (JSW) na podstawie kilkukrotnego badania rentgenograficznego.²⁴

Zgodnie z zaleceniami OARSI-OMERACT (Osteoarthritis Research Society International – Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials), ocenę skuteczności prowadzono poprzez obliczenie odsetka pacjentów z progresją choroby, tj. ze zmniejszeniem JSW ≥0,5 mm w ciągu 3 lat.²⁵

Badanie ERADIAS wykazało znamienne zmniejszenie (p = 0,039) liczby pacjentów z progresją choroby zwyrodnieniowej stawów po 3 latach leczenia produktem leczniczym Piascledine. Wynik ten odpowiada zmniejszeniu względnego ryzyka progresji o około 20% w porównaniu z placebo, co potwierdza potencjalne działanie leku modyfikujące strukturę stawu.²⁶

Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku objawów choroby zwyrodnieniowej stawów biodrowych wyniki badań klinicznych dotyczących stosowania Piascledine nie są jednoznaczne. Chociaż wyniki niektórych badań są pozytywne, to jednak nie są one wystarczające do pełnego potwierdzenia skuteczności klinicznej w tym konkretnym wskazaniu.²⁷

Redukcja zużycia niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

Istotnym aspektem działania Piascledine jest jego potencjał w zakresie redukcji zapotrzebowania na leki z grupy NLPZ. U pacjentów stosujących Piascledine wykazano możliwość znaczącego zmniejszenia dawki NLPZ. Badania wykazały, że średnie dawkowanie NLPZ (w przeliczeniu na ekwiwalent wyrażony w mg diklofenaku) u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów biodrowych lub kolanowych mogło zostać zmniejszone o około 60 tabletek po 25 mg diklofenaku miesięcznie.²⁸

Warto podkreślić, że zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie leków NLPZ było decyzją pacjenta podejmowaną w zależności od poprawy objawów w przebiegu leczenia Piascledine. Efekt oszczędzania NLPZ jest istotnym dodatkowym benefitem klinicznym, zwłaszcza u pacjentów z przeciwwskazaniami lub nietolerancją na leki z tej grupy.²⁹