Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pantoprazole Genoptim

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pantoprazolu zostały uzyskane na podstawie szeregu badań nieklinicznych, które zgodnie z metodologią konwencjonalnych badań farmakologicznych nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz potencjału genotoksycznego.¹

Badania rakotwórczości

W ramach oceny potencjału rakotwórczego przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach, w których zaobserwowano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo w jednym z badań u szczurów stwierdzono powstawanie brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku. Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka indukowanych przez podstawione benzoimidazole (do których należy pantoprazol) został dokładnie przebadany. Badania te wykazały, że nowotwory te stanowią reakcję wtórną do znacząco podwyższonych stężeń gastryny w surowicy krwi szczurów, które występowały podczas długotrwałego podawania dużych dawek pantoprazolu.²

W dwuletnich badaniach na gryzoniach zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania guzów wątroby zarówno u szczurów, jak i u samic myszy. Zjawisko to zostało wyjaśnione jako efekt zależny od wysokiej szybkości metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.³

Podczas badań rakotwórczości u szczurów otrzymujących najwyższe dawki pantoprazolu (200 mg/kg masy ciała) zaobserwowano niewielki wzrost częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Zjawisko to powiązano ze zmianami w metabolizmie tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Ze względu na fakt, że dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są znacząco niższe, nie przewiduje się występowania działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego u pacjentów.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, które miały na celu ocenę rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Zaobserwowane efekty toksyczne obejmowały:

• Zwiększoną śmiertelność
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Co istotne, po zakończeniu fazy rekonwalescencji bez podawania leku, parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do powrotu do normy, co wskazuje na odwracalność obserwowanych efektów. Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiada wiekowo niemowlętom do około 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało ostatecznie ustalone.⁵

Należy podkreślić, że wcześniejsze badanie przeprowadzone u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieznacznie niższych dawek, nie wykazało żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg w porównaniu do dawki 5 mg/kg zastosowanej w późniejszym badaniu.⁶

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono działania teratogennego.⁷

Przenikanie przez barierę łożyskową

Przeprowadzone u szczurów badania dotyczące przenikania leku przez barierę łożyskową wykazały zwiększone przenikanie pantoprazolu do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W rezultacie stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone w okresie krótko przed porodem.⁸