Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Neurontin

Bezpieczeństwo stosowania gabapentyny zostało dokładnie zbadane w szeregu badań przedklinicznych obejmujących ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które są istotne dla określenia profilu bezpieczeństwa leku Neurontin w praktyce klinicznej.¹

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania oceniające potencjał rakotwórczy gabapentyny przeprowadzono na myszach i szczurach, którym podawano lek w diecie. U myszy stosowano dawki 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę, natomiast u szczurów dawki wynosiły 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Istotną obserwacją było stwierdzenie statystycznie znamiennego wzrostu częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki, który zaobserwowano wyłącznie u samców szczura otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę).²

Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg/dobę było 10-krotnie wyższe niż stężenia osiągane u ludzi przyjmujących maksymalną dawkę terapeutyczną wynoszącą 3600 mg/dobę. Charakterystyka obserwowanych nowotworów wskazuje na ich niski stopień złośliwości – nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla oceny potencjalnego ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania nie wykazały, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych testach in vitro prowadzonych na komórkach bakterii oraz komórkach ssaków nie stwierdzono działania mutagennego. Dodatkowo, gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Nie zaobserwowano również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano gabapentynę w dawkach do 2000 mg/kg (około 5-krotnie przekraczających maksymalną dawkę u człowieka wyrażoną w mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do płodności i zdolności rozrodczych.⁵

Działanie teratogenne

Badania przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach nie wykazały zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupami kontrolnymi. Oceny dokonano przy zastosowaniu dawek do:

• 50 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg u myszy (odpowiada to czterokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)
• 30 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg u szczurów (odpowiada to pięciokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)
• 25 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg u królików (odpowiada to ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)

⁶

U gryzoni obserwowano jednak opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazuje na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te występowały w następujących przypadkach:

• U ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę w okresie organogenezy
• U szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁷

Nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę, co odpowiada około połowie dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój pre- i postnatalny

W badaniach na szczurach oceniających wpływ gabapentyny na płodność i ogólną rozrodczość zaobserwowano następujące efekty:

• Zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy dawce 2000 mg/kg/dobę w badaniu wpływu na płodność i rozrodczość
• Podobne zaburzenia przy dawce 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym
• Te same zaburzenia występowały przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym

Dawki te odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem płodu.⁹

W badaniu teratologicznym na królikach, którym podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę w okresie organogenezy, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Zastosowane dawki odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych efektów u ludzi.¹⁰