Właściwości farmakokinetyczne metforminy

W poniższej analizie przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne metforminy chlorowodorku, składnika aktywnego produktu leczniczego Metformin Bluefish, występującego w postaci tabletek powlekanych zawierających 500 mg substancji czynnej (co odpowiada 390 mg metforminy).¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy chlorowodorku obserwuje się osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po około 2,5 godzinach (tmax). Całkowita dostępność biologiczna preparatu u osób zdrowych wynosi 50-60% po podaniu tabletki zawierającej 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki metforminy jest fakt, że znaczna część podanej dawki doustnej (około 20-30%) jest wydalana z kałem w postaci niezmienionej. Absorpcja leku może ulegać wysyceniu i nie jest całkowita, co wskazuje na nieliniowość farmakokinetyki wchłaniania.³

Podczas stosowania zalecanych schematów dawkowania stężenie metforminy w osoczu osiąga stan stacjonarny w czasie od 24 do 48 godzin, utrzymując się zwykle poniżej 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu nie przekraczało 5 µg/ml, nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek terapeutycznych.⁴

Istotny wpływ na wchłanianie metforminy ma obecność pokarmu, który zmniejsza i nieznacznie opóźnia absorpcję substancji czynnej. Badania wykazały, że po doustnym podaniu tabletki zawierającej 850 mg metforminy, pokarm powoduje:⁵

• obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 40%
• zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) o 25%
• wydłużenie czasu do wystąpienia stężenia maksymalnego o 35 minut

Należy jednak zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tych zmian pozostaje nieustalone.⁶

Dystrybucja

Metformina charakteryzuje się bardzo nieznacznym wiązaniem z białkami osocza. Substancja czynna wykazuje zdolność przenikania do erytrocytów, gdzie osiąga maksymalne stężenie mniejsze niż w osoczu, przy czym występuje ono w zbliżonym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji leku.⁷

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku.⁸

Metabolizm

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki metforminy jest brak metabolizmu w organizmie człowieka. Substancja jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, bez tworzenia metabolitów.⁹

Eliminacja

Metformina jest eliminowana głównie przez nerki, z klirensem nerkowym przekraczającym 400 ml/min. Ta wartość klirensu, znacznie przewyższająca wartość filtracji kłębuszkowej, wskazuje na mechanizm eliminacji obejmujący zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.¹⁰

Rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) po podaniu doustnym wynosi około 6,5 godziny.¹¹

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego metforminy, które jest proporcjonalne do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Konsekwencją tego jest wydłużenie okresu półtrwania eliminacji i zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki metforminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone. Brakuje wiarygodnych informacji pozwalających na oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek. Z tego względu, dostosowanie dawki u tych pacjentów powinno być rozważane indywidualnie, w oparciu o ocenę skuteczności klinicznej i/lub tolerancji leku.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę metforminy u dzieci i młodzieży badano w dwóch typach badań:¹⁴

1. Badania z dawką pojedynczą – w których po podaniu pojedynczej dawki 500 mg metforminy chlorowodorku u dzieci zaobserwowano profil farmakokinetyczny podobny do tego występującego u zdrowych osób dorosłych.
2. Badania z dawką wielokrotną – dostępne są dane z jednego badania, w którym po wielokrotnym podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci stwierdzono:¹⁵
   • zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 33%
   • zmniejszenie narażenia układowego (AUC0-t) o 40%

Porównania dokonano względem dorosłych pacjentów z cukrzycą, u których stosowano dawki wielokrotne 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Warto podkreślić, że ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki metforminy w oparciu o stężenie glukozy we krwi, kliniczne znaczenie tych różnic jest ograniczone.¹⁶