Właściwości farmakodynamiczne leku Levomer

Lewofloksacyna, substancja czynna zawarta w leku Levomer (5 mg/ml, krople do oczu, roztwór), należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów stosowanych w okulistyce (kod ATC: S01AE05). Jest ona L-izomerem ofloksacyny, której aktywność przeciwbakteryjna wynika głównie z obecności tego właśnie izomeru.¹

Mechanizm działania

Lewofloksacyna, jako przedstawiciel przeciwbakteryjnych leków z grupy fluorochinolonów, wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych należących do topoizomeraz typu II: gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV. Specyficzność działania lewofloksacyny polega na tym, że w przypadku bakterii Gram-ujemnych działa ona głównie na gyrazę DNA, natomiast w odniesieniu do bakterii Gram-dodatnich jej działanie skupia się przede wszystkim na topoizomerazie IV.²

Mechanizm oporności

Rozwój oporności bakteryjnej na lewofloksacynę opiera się przede wszystkim na dwóch głównych mechanizmach. Pierwszy z nich polega na zmniejszeniu stężenia leku wewnątrz komórki bakteryjnej, natomiast drugi związany jest z modyfikacjami w strukturze enzymów docelowych.³

Modyfikacje strukturalne enzymów docelowych są konsekwencją mutacji w genach odpowiedzialnych za kodowanie gyrazy DNA (geny gyrA i gyrB) oraz topoizomerazy IV (geny parC i parE; u Staphylococcus aureus geny grlA i grlB). Te zmiany genetyczne prowadzą do strukturalnych modyfikacji enzymów, zmniejszając tym samym powinowactwo lewofloksacyny do miejsc wiązania.⁴

Zmniejszona akumulacja leku wewnątrz komórki bakteryjnej może wynikać z dwóch mechanizmów. W przypadku bakterii Gram-ujemnych obserwuje się modyfikacje poryn błony zewnętrznej (OmpF), co prowadzi do ograniczonego wnikania fluorochinolonów do wnętrza komórki. Ponadto, zarówno w bakteriach Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, może dochodzić do zmiany aktywności pompy elektrolitowej, która aktywnie usuwa lek z komórki. Tego typu mechanizmy oporności zidentyfikowano między innymi u pneumokoków (pompa PmrA), gronkowców (pompa NorA), bakterii beztlenowych oraz różnych bakterii Gram-ujemnych.⁵

Opisano również oporność na chinolony determinowaną plazmidowo za pośrednictwem genu qnr, którą zidentyfikowano u takich patogenów jak Klebsiella pneumoniae czy Escherichia coli.⁶

Oporność krzyżowa

Istotnym aspektem oporności na lewofloksacynę jest możliwość występowania oporności krzyżowej z innymi fluorochinolonami. Pojedyncze mutacje w genach kodujących enzymy docelowe mogą nie wywoływać istotnej klinicznie oporności, jednak akumulacja wielu mutacji zazwyczaj skutkuje opornością kliniczną na wszystkie leki z grupy fluorochinolonów.⁷

Warto zwrócić uwagę na fakt, że zmiany w strukturze poryn błony zewnętrznej oraz w systemach pomp elektrolitowych charakteryzują się szeroką swoistością substratową. Oznacza to, że mogą one wpływać na wrażliwość bakterii nie tylko na fluorochinolony, ale także na inne klasy leków przeciwbakteryjnych, prowadząc do rozwoju oporności wielolekowej.⁸

Wartości graniczne MIC

Zgodnie z kryteriami Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla lewofloksacyny, pozwalające na klasyfikację mikroorganizmów jako wrażliwe, średnio wrażliwe lub oporne, przedstawiają się następująco:⁹

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Należy zaznaczyć, że występowanie oporności nabytej może wykazywać znaczne zróżnicowanie geograficzne oraz zmienność w czasie, w zależności od gatunku bakterii. Z tego względu zaleca się uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. Przedstawione poniżej informacje stanowią jedynie ogólne wytyczne dotyczące prawdopodobieństwa wrażliwości lub oporności mikroorganizmów na lewofloksacynę.¹⁰

W przypadku gdy lokalne wzorce oporności wskazują, że skuteczność lewofloksacyny w leczeniu określonych rodzajów zakażeń jest wątpliwa, zaleca się konsultację ze specjalistą w dziedzinie mikrobiologii lub chorób zakaźnych.¹¹

Poniżej przedstawiono gatunki bakterii, które powszechnie odpowiadają za zewnętrzne zakażenia oczu, takie jak zapalenie spojówek, wraz z ich kategoryzacją pod względem wrażliwości na lewofloksacynę:¹²

Kategoria I: Gatunki powszechnie wrażliwe

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (MSSA)* – szczepy metycylinowrażliwe Staphylococcus aureus¹³
• Streptococcus pneumoniae – jeden z głównych patogenów odpowiedzialnych za zakażenia oczu¹⁴
• Streptococcus pyogenes – paciorkowiec beta-hemolizujący grupy A¹⁵
• Paciorkowce z grupy viridans – grupa obejmująca różne gatunki paciorkowców będących częścią fizjologicznej flory jamy ustnej¹⁶

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, powszechny patogen układu moczowego i przewodu pokarmowego¹⁷
• Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna, patogen dróg oddechowych¹⁸
• Moraxella catarrhalis – patogen dróg oddechowych, wcześniej znany jako Branhamella catarrhalis¹⁹
• Pseudomonas aeruginosa (izolaty powszechnie występujące) – pałeczka ropy błękitnej, patogen oportunistyczny²⁰

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis – bakteria wewnątrzkomórkowa odpowiedzialna za chlamydiowe zapalenie spojówek. Ważna informacja kliniczna: leczenie pacjentów z chlamydiowym zapaleniem spojówek wymaga jednoczesnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego²¹

Kategoria II: Gatunki, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (MRSA)** – szczepy metycylinooporne Staphylococcus aureus, często wykazujące oporność wielolekową²²
• Staphylococcus epidermidis – gronkowiec naskórkowy, najczęstszy przedstawiciel koagulazo-ujemnych gronkowców²³

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa (izolaty szpitalne) – szczepy szpitalne pałeczki ropy błękitnej, które często charakteryzują się zwiększoną opornością na wiele leków przeciwbakteryjnych²⁴

Przedstawione dane dotyczące oporności opierają się na wynikach wieloośrodkowego badania obserwacyjnego (Ophthalmic Study) przeprowadzonego w Niemczech od czerwca do listopada 2004 roku. Badanie to dotyczyło częstości występowania oporności wśród bakterii izolowanych od pacjentów z zakażeniami oczu.²⁵

Wrażliwość in vitro a skuteczność kliniczna

Klasyfikacja mikroorganizmów jako wrażliwych na lewofloksacynę opiera się na ich wrażliwości wykazanej w warunkach in vitro oraz na stężeniach leku osiąganych w osoczu po podaniu ogólnoustrojowym. Należy jednak podkreślić, że leczenie miejscowe prowadzi do osiągnięcia znacznie wyższych stężeń leku w miejscu podania niż stężenia oznaczane w osoczu. Mimo to, nadal nie jest w pełni poznane, w jaki sposób kinetyka leku po podaniu miejscowym do oka może modyfikować jego aktywność przeciwbakteryjną.²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W zakresie właściwości farmakodynamicznych nie zaobserwowano różnic między dorosłymi a dziećmi po ukończeniu pierwszego roku życia. Oznacza to, że mechanizm działania oraz spektrum aktywności przeciwbakteryjnej lewofloksacyny są takie same zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci powyżej 1. roku życia.²⁷