Właściwości farmakokinetyczne
Leukeran 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne chlorambucylu

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Leukeran (chlorambucyl) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej. Szczegółowa analiza tych procesów pozwala na zrozumienie zachowania leku w organizmie pacjenta i stanowi podstawę do racjonalnego planowania schematów dawkowania.

Wchłanianie

Chlorambucyl charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, które zachodzi na drodze biernej dyfuzji. Obecność substancji czynnej w krążeniu można stwierdzić już po 15-30 minutach od podania doustnego. Biodostępność chlorambucylu po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi od około 70% do 100% po zastosowaniu dawek pojedynczych w zakresie 10-200 mg.¹

W badaniach klinicznych z udziałem 12 pacjentów, którym podawano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg masy ciała drogą doustną, zaobserwowano, że średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki wynosiło 492 ± 160 ng/ml. Stężenie to osiągano w przedziale czasowym od 0,25 do 2 godzin po podaniu.²

Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych chlorambucylu jest stosunkowo niewielka po podaniu doustnym dawek w zakresie od 15 do 70 mg. Wykazano, że zmienność wewnątrzosobnicza dla AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) jest około 2-krotna, natomiast zmienność międzyosobnicza wynosi od 2 do 4 razy.³

Istotny wpływ na wchłanianie chlorambucylu ma przyjmowanie pokarmu. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 10 pacjentów stwierdzono, że spożycie posiłku powodowało:

• wydłużenie mediany czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Cmax) o ponad 100%,
• zmniejszenie szczytowego stężenia w osoczu o ponad 50%,
• obniżenie średniego pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC0-∞) o około 27%.

Ze względu na ten wpływ, chlorambucyl należy przyjmować na pusty żołądek.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji chlorambucylu mieści się w zakresie od 0,14 do 0,24 L/kg, co wskazuje na jego dystrybucję w organizmie. Chlorambucyl wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, w szczególności do albumin, z którymi wiąże się w około 98% na drodze wiązań kowalencyjnych. Ponadto chlorambucyl tworzy wiązania kowalencyjne z krwinkami czerwonymi.⁵

Metabolizm

Chlorambucyl podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Najważniejsze szlaki metaboliczne obejmują:

• monodichloroetylację – proces, w którym chlorambucyl traci część swojej struktury chemicznej,
• β-oksydację – prowadzącą do powstania głównego metabolitu, jakim jest iperyt kwasu fenylooctowego (PAAM), który również wykazuje działanie alkilujące u zwierząt.

Zarówno chlorambucyl, jak i PAAM podlegają dalszym przemianom metabolicznym in vivo, w wyniku których powstają pochodne monohydroksy oraz dihydroksy. Dodatkowo chlorambucyl reaguje z glutationem, tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe.⁶

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że po podaniu doustnym chlorambucylu w dawce około 0,2 mg/kg, metabolit PAAM był wykrywalny w osoczu niektórych pacjentów już po 15 minutach od podania. Średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (Cmax) dla PAAM wynosiło 306 ± 73 ng/ml i było osiągane w czasie od 1 do 3 godzin po podaniu.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji dla chlorambucylu wynosi od 1,3 do 1,5 godziny, natomiast dla jego głównego metabolitu PAAM jest nieco dłuższy i wynosi około 1,8 godziny.⁸

Wydalanie niezmienionego chlorambucylu oraz PAAM przez nerki jest minimalne – mniej niż 1% podanej dawki każdej z tych substancji jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Większość dawki ulega eliminacji głównie w postaci pochodnych monohydroksy i dihydroksy.⁹

Parametry farmakokinetyczne chlorambucylu – zestawienie