Właściwości farmakokinetyczne
Lernidum 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny

Lerkanidypina chlorowodorek, substancja czynna zawarta w preparacie Lernidum (dostępnym w dawkach 10 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, lerkanidypiny chlorowodorek w dawkach 10-20 mg wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojawia się po około 1,5-3 godzinach od przyjęcia leku. Wartości Cmax różnią się w zależności od dawki i wynoszą 3,30 ng/ml ± 2,09 SD dla dawki 10 mg oraz 7,66 ng/ml ± 5,90 SD dla dawki 20 mg.²

Istotną cechą lerkanidypiny jest obecność dwóch enancjomerów, które wykazują podobny profil stężenia w osoczu. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu jest identyczny dla obu form, natomiast maksymalne stężenie oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) są średnio 1,2 razy większe dla (S)-enancjomeru. Okres półtrwania w fazie eliminacji obydwu enancjomerów jest niemal taki sam. Co ważne, nie zaobserwowano wzajemnej przemiany (interkonwersji) enanacjomerów in vivo.³

Biodostępność lerkanidypiny chlorowodorku jest znacząco modyfikowana przez efekt pierwszego przejścia przez wątrobę oraz przez przyjmowanie pokarmu. Całkowita biodostępność leku po podaniu doustnym po posiłku wynosi około 10%, jednak zmniejsza się ona do zaledwie 1/3 tej wartości, gdy lek jest podawany na czczo.⁴

Wpływ pokarmu na biodostępność lerkanidypiny jest szczególnie istotny – po przyjęciu leku do 2 godzin po posiłku bogatym w tłuszcz, biodostępność zwiększa się 4-krotnie. Z tego względu zaleca się przyjmowanie lerkanidypiny chlorowodorku przed posiłkami.⁵

Dystrybucja

Lerkanidypina charakteryzuje się szybką i rozległą dystrybucją z osocza do tkanek i narządów po podaniu.⁶ Jest to substancja, która w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – ponad 98% leku występuje w formie związanej. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, u których stężenie białek osocza jest zmniejszone, może dochodzić do zwiększenia wolnej frakcji lerkanidypiny w osoczu krwi, co potencjalnie może nasilać jej działanie farmakologiczne.⁷

Metabolizm

Lerkanidypina podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale enzymu CYP3A4. W moczu i kale nie stwierdza się obecności niezmienionego związku macierzystego, co świadczy o niemal całkowitej biotransformacji leku w organizmie. Substancja jest przekształcana głównie do nieczynnych metabolitów, a około 50% podanej dawki zostaje wydalone w moczu.⁸

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że lerkanidypina w niewielkim stopniu hamuje aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2D6, ale dopiero w stężeniach znacznie przekraczających te osiągane klinicznie. Inhibicja CYP3A4 obserwowana jest przy stężeniach 160-krotnie wyższych, a CYP2D6 przy stężeniach 40-krotnie wyższych niż maksymalne stężenia osiągane w osoczu po podaniu dawki 20 mg.⁹

Potwierdzeniem niskiego potencjału lerkanidypiny do wywoływania interakcji metabolicznych są wyniki badań klinicznych, które wykazały, że lek nie zmienia stężenia w osoczu midazolamu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). Na tej podstawie nie przewiduje się hamowania biotransformacji leków metabolizowanych przez CYP3A4 i CYP2D6 w wyniku stosowania terapeutycznych dawek lerkanidypiny.¹⁰

Wydalanie

Eliminacja lerkanidypiny odbywa się głównie drogą metabolizmu. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8-10 godzin, jednak działanie terapeutyczne leku utrzymuje się przez 24 godziny. Jest to możliwe dzięki silnemu wiązaniu lerkanidypiny z lipidami błony komórkowej, co zapewnia przedłużone uwalnianie substancji aktywnej. Przy wielokrotnym podawaniu leku nie obserwuje się jego kumulacji w organizmie.¹¹

Liniowo-nieliniowy charakter farmakokinetyki

Stężenia lerkanidypiny w osoczu po podaniu doustnym nie wykazują liniowej zależności od podanej dawki, co oznacza, że farmakokinetyka leku ma charakter nieliniowy. Po podaniu dawek 10, 20 i 40 mg, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwowano w stosunku 1:3:8, natomiast pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu do czasu (AUC) w stosunku 1:4:18. Te dysproporcje wskazują na postępujące wysycanie metabolizmu pierwszego przejścia, co prowadzi do zwiększenia biodostępności leku wraz ze zwiększeniem dawki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profile farmakokinetyczne lerkanidypiny w różnych populacjach pacjentów wykazują pewne specyficzne cechy:

• Pacjenci w podeszłym wieku – właściwości farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej.¹³
• Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lub nerek – nie obserwuje się istotnych różnic w farmakokinetyce w porównaniu do ogólnej populacji.¹⁴
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawani dializoterapii – u tych pacjentów obserwuje się znacząco wyższe stężenia lerkanidypiny w osoczu, które są o około 70% większe niż w populacji ogólnej.¹⁵
• Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby – u tych pacjentów ogólnoustrojowa biodostępność lerkanidypiny może być zwiększona ze względu na znaczny stopień metabolizmu leku w wątrobie i zmniejszoną zdolność metabolizowania substancji.¹⁶

Charakterystyka podstawowych parametrów farmakokinetycznych