Właściwości farmakodynamiczne leku Kimoks

Moksyfloksacyna, substancja czynna leku Kimoks (tabletki powlekane 400 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej chinolonów przeciwbakteryjnych – fluorochinolonów (kod ATC: J01MA14). Jest to antybiotyk o szerokim spektrum działania, wykazujący skuteczność wobec wielu patogenów odpowiedzialnych za różne typy zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Moksyfloksacyna działa bakteriobójczo poprzez hamowanie aktywności dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych – topoizomeraz typu II (gyrazy DNA i topoizomerazy IV). Enzymy te są niezbędne do prawidłowego przebiegu procesów replikacji, transkrypcji i naprawy bakteryjnego DNA. Zahamowanie ich funkcji prowadzi do śmierci komórki bakteryjnej.²

Szczególne cechy strukturalne moksyfloksacyny wpływają na jej wyjątkowe właściwości farmakologiczne. Podstawienie grupą metoksylową w pozycji C8 skutkuje silniejszym działaniem przeciwbakteryjnym i zmniejsza selekcję szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich w porównaniu do analogów posiadających atom wodoru w tej pozycji. Dodatkowo, obecność dużej grupy bicykloaminowej w pozycji C-7 zapobiega aktywnemu usuwaniu cząsteczki moksyfloksacyny z komórki bakteryjnej, co stanowi jeden z głównych mechanizmów oporności na fluorochinolony u niektórych bakterii Gram-dodatnich, związany z ekspresją genów norA i pmrA.³

Wpływ na florę jelitową człowieka

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że stosowanie moksyfloksacyny powoduje przejściowe zmiany w składzie saprofitycznej flory jelitowej. Obserwowano zmniejszenie liczebności Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. i Klebsiella spp., a także beztlenowców takich jak Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i Peptostreptococcus spp. Jednocześnie odnotowano zwiększenie liczebności Bacteroides fragilis. Zmiany te miały charakter przejściowy – powrót do stanu początkowego następował w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu terapii.⁴

Mechanizmy oporności

Mechanizmy oporności bakteryjnej, które powodują utratę skuteczności innych grup antybiotyków, takich jak penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny, nie wpływają na aktywność bakteriobójczą moksyfloksacyny. Jednakże, inne mechanizmy oporności mogą zmniejszać wrażliwość bakterii na ten lek, w tym:⁵

• Zaburzenia barier przepuszczalności – szczególnie częste u Pseudomonas aeruginosa, ograniczające wnikanie antybiotyku do wnętrza komórki bakteryjnej
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej – systemy pomp efflux

Oporność na moksyfloksacynę rozwija się in vitro stosunkowo powoli, w procesie wielostopniowych mutacji punktowych w genach kodujących topoizomerazy II – gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Moksyfloksacyna w niewielkim stopniu podlega mechanizmom aktywnego usuwania z komórki bakteryjnej u patogenów Gram-dodatnich.⁶

Pomiędzy różnymi fluorochinolonami obserwuje się zjawisko oporności krzyżowej. Jednak ze względu na specyficzny mechanizm działania moksyfloksacyny, która z jednakową siłą hamuje zarówno topoizomerazę II jak i topoizomerazę IV w niektórych bakteriach Gram-dodatnich, drobnoustroje te mogą pozostawać wrażliwe na moksyfloksacynę, mimo wykazywania oporności na inne fluorochinolony.⁷

Wartości graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił następujące kliniczne graniczne wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) oraz stref zahamowania wzrostu wokół krążków dla moksyfloksacyny (stan na 01.01.2012 r.):⁸

* Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Są one niezależne od rozkładu MIC dla konkretnych gatunków i mają zastosowanie wyłącznie do gatunków, dla których nie ustalono swoistych wartości stężeń granicznych. Nie należy ich stosować do oceny wrażliwości gatunków, dla których kryteria interpretacji muszą dopiero zostać opracowane.⁹

Wrażliwość mikrobiologiczna

Występowanie oporności nabytej może wykazywać zróżnicowanie geograficzne i czasowe w zależności od gatunku bakterii. Z tego względu, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń, zaleca się uzyskanie informacji o lokalnych wzorcach oporności. W przypadkach, gdy lokalne rozpowszechnienie oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność moksyfloksacyny w konkretnych rodzajach zakażeń, wskazana jest konsultacja ze specjalistą.¹⁰

Spektrum przeciwbakteryjne moksyfloksacyny obejmuje następujące patogeny:¹¹

Gatunki zwykle wrażliwe

Gram-dodatnie tlenowce:

• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus* (metycylinowrażliwy)
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae*
• Streptococcus pyogenes* (grupa A)
• Grupa Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Gram-ujemne tlenowce:

• Acinetobacter baumanii
• Haemophilus influenzae*
• Haemophilus parainfluenzae*
• Legionella pneumophila
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Drobnoustroje beztlenowe:

• Fusobacterium spp.
• Prevotella spp.

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
• Chlamydia trachomatis*
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma genitalium
• Mycoplasma hominis
• Mycoplasma pneumoniae*

Gatunki, w przypadku których problemem może stać się oporność nabyta

Gram-dodatnie tlenowce:

• Enterococcus faecalis*
• Enterococcus faecium*
• Staphylococcus aureus (metycylinooporny)

Gram-ujemne tlenowce:

• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli*
• Klebsiella pneumoniae*
• Klebsiella oxytoca
• Neisseria gonorrhoeae*
• Proteus mirabilis*

Drobnoustroje beztlenowe:

• Bacteroides fragilis*
• Peptostreptococcus spp.*

Organizmy o naturalnej oporności

Gram-ujemne tlenowce:

• Pseudomonas aeruginosa

* Skuteczność została potwierdzona na szczepach wrażliwych w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach.¹²

Należy zwrócić uwagę, że szczepy wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zwykle oporne na fluorochinolony. Ponadto, współczynnik oporności przekraczający 50% w jednym kraju lub więcej został zaobserwowany w przypadku niektórych patogenów.¹³