Mechanizm działania eplerenonu

Eplerenon to substancja czynna wykazująca działanie jako selektywny antagonista aldosteronu. Jego podstawowym mechanizmem działania jest względna swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Dzięki tej selektywności, eplerenon skutecznie zapobiega wiązaniu aldosteronu – hormonu odgrywającego kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odpowiada za regulację ciśnienia tętniczego i uczestniczy w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.¹

Działanie farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne potwierdzają, że eplerenon wywołuje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz stężenia aldosteronu w surowicy. Wynika to z mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego, w którym aldosteron hamuje wydzielanie reniny. Co istotne, obserwowane w efekcie działania eplerenonu zwiększenie aktywności reninowej osocza i podwyższone stężenie krążącego aldosteronu nie obniżają skuteczności terapeutycznej leku.²

W badaniach klinicznych dotyczących różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) zaobserwowano, że dodanie eplerenonu do standardowej terapii powodowało zależne od dawki zwiększenie stężenia aldosteronu. Podobny efekt wykazano w badaniu cząstkowym do badania EPHESUS, które analizowało wpływ leku na serce i nerki. Te wyniki jednoznacznie potwierdzają efektywną blokadę receptorów mineralokortykosteroidowych przez eplerenon w badanych populacjach pacjentów.³

Istotnych danych na temat wpływu eplerenonu na parametry elektrokardiograficzne dostarczyły badania farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem 147 zdrowych osób. Nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, czy odstępu PR lub QT.⁴

Skuteczność kliniczna eplerenonu w badaniach klinicznych

Badanie EPHESUS

Kluczowe dane dotyczące skuteczności klinicznej eplerenonu pochodzą z badania EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, trwające 3 lata. Uczestniczyło w nim 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁵

Pacjenci rozpoczynali przyjmowanie eplerenonu lub placebo w czasie od 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od wystąpienia ostrego zawału serca. Leczenie rozpoczynano od dawki początkowej 25 mg raz na dobę, stopniowo zwiększając w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło poniżej 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące:

• kwas acetylosalicylowy (92%)
• inhibitory ACE (90%)
• beta-adrenolityki (83%)
• azotany (72%)
• diuretyki pętlowe (66%)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60%)

<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca uczestnicy otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 6

W badaniu EPHESUS wyznaczono dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki wykazały istotną statystycznie przewagę eplerenonu nad placebo:

• W grupie eplerenonu zmarło 14,4% uczestników, w porównaniu do 16,7% w grupie placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny)
• Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% uczestników w grupie eplerenonu oraz u 30,0% uczestników w grupie placebo

⁷

Analiza wyników pokazała, że terapia eplerenonem w porównaniu do placebo zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie przez redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002). W ujęciu bezwzględnym, redukcja ryzyka dla punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%.⁸

Największe korzyści terapeutyczne stwierdzono u uczestników w wieku poniżej 75 lat, natomiast efekty leczenia u chorych powyżej 75. roku życia pozostają mniej jednoznaczne. Istotnie statystycznie większy odsetek uczestników otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo wykazywał poprawę wydolności serca według klasyfikacji NYHA lub utrzymanie jej na wyjściowym poziomie.⁹

W zakresie profilu bezpieczeństwa, zaobserwowano następujące zjawiska dotyczące gospodarki elektrolitowej:

• Hiperkaliemia wystąpiła u 3,4% pacjentów w grupie eplerenonu w porównaniu do 2,0% w grupie placebo (p < 0,001)
• Hipokaliemia wystąpiła u 0,5% pacjentów w grupie eplerenonu w porównaniu do 1,5% w grupie placebo (p < 0,001)

<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 10

Badanie EMPHASIS-HF

Kolejne istotne dane na temat skuteczności eplerenonu dostarczyło badanie EMPHASIS-HF, które analizowało wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA).¹¹

Do badania zakwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:

• wiek co najmniej 55 lat
• LVEF ≤ 30% lub ≤35% z dodatkowo wydłużonym czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszące co najmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynoszące co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet)

^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>12}

Schemat dawkowania eplerenonu obejmował dawkę początkową 25 mg raz na dobę, zwiększaną po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. W przypadku pacjentów z przewidywanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego GFR w zakresie 30-49 ml/min/1,73 m², stosowano niższą dawkę początkową – 25 mg co drugą dobę, z możliwością zwiększenia do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 13

Badanie EMPHASIS-HF objęło 2737 uczestników, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo jako dodatek do standardowej terapii. Leczenie podstawowe obejmowało:

• leki moczopędne (85%)
• inhibitory ACE (78%)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19%)
• leki beta-adrenolityczne (87%)
• leki przeciwzakrzepowe (88%)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63%)
• glikozydy naparstnicy (27%)

¹⁴

Charakterystyka populacji badanej obejmowała średnią LVEF wynoszącą około 26% oraz średni czas trwania zespołu QRS około 122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% uczestników miało wszczepione urządzenia do kardiowersji-defibrylacji lub stosowano u nich terapię resynchronizacyjną (CRT).¹⁵

Wyniki badania EMPHASIS-HF wykazały znaczące korzyści kliniczne ze stosowania eplerenonu:

Pierwotny punkt końcowy

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 18,3% pacjentów w grupie eplerenonu (249 uczestników) w porównaniu do 25,9% w grupie placebo (356 uczestników), co przekłada się na ryzyko względne 0,63 (95% CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Efekt ten był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów.<sup data-drug="Inspra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 16

Wtórny punkt końcowy

Analiza wtórnych punktów końcowych również wykazała korzyści ze stosowania eplerenonu:

• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 12,5% pacjentów w grupie eplerenonu (171 uczestników) i 15,5% w grupie placebo (213 uczestników), co daje ryzyko względne 0,76 (95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008)
• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 10,8% pacjentów w grupie eplerenonu (147 uczestników) i 13,5% w grupie placebo (185 uczestników), co daje ryzyko względne 0,76 (95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01)

¹⁷

Podczas badania EMPHASIS-HF monitorowano również parametry bezpieczeństwa związane z gospodarką potasową:

• Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 11,8% pacjentów w grupie eplerenonu (158 uczestników) i 7,2% w grupie placebo (96 uczestników), p < 0,001
• Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l) wystąpiła u 38,9% pacjentów w grupie eplerenonu w porównaniu z 48,4% w grupie placebo, p < 0,0001, co wskazuje na istotnie statystycznie niższy odsetek hipokaliemii w grupie leczonej eplerenonem

^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 18}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Dostępne są natomiast dane z badań dotyczących skuteczności leku w leczeniu nadciśnienia tętniczego w populacji pediatrycznej.¹⁹

W 10-tygodniowym badaniu obejmującym dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16 lat, n=304), podawanie eplerenonu w dawkach od 25 mg do 100 mg raz na dobę, powodujących narażenie organizmu podobne jak u pacjentów dorosłych, nie wykazało skuteczności w redukcji ciśnienia krwi. Profil bezpieczeństwa eplerenonu w tym badaniu oraz w trwającym rok badaniu z udziałem 149 uczestników w wieku od 5 do 17 lat był zbliżony do obserwowanego u osób dorosłych.²⁰

Z uwagi na brak skuteczności w populacji starszych dzieci i młodzieży, nie prowadzono badań oceniających stosowanie eplerenonu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat. Nie prowadzono również długoterminowych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.²¹