Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gabapentin Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla gabapentyny, substancji czynnej produktu Gabapentin Teva, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Badania te obejmowały ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.

Potencjał rakotwórczy

W celu oceny potencjału rakotwórczego gabapentyny przeprowadzono dwuletnie badanie na myszach i szczurach, którym podawano lek z pokarmem. Zwierzęta otrzymywały następujące dawki gabapentyny:

• Myszy: 200, 600 i 2000 mg/kg masy ciała/dobę
• Szczury: 250, 1000 i 2000 mg/kg masy ciała/dobę

Statystycznie istotny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczurów przy najwyższej dawce (2000 mg/kg masy ciała/dobę). Przy tej dawce maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów 10-krotnie przekraczało stężenia leku obserwowane u ludzi otrzymujących 3600 mg gabapentyny na dobę.¹

Warto podkreślić, że stwierdzone nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości – nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału genotoksycznego gabapentyny. W standardowych badaniach mutagenności prowadzonych in vitro na komórkach bakterii lub ssaków lek nie wykazywał działania mutagennego. Gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Nie stwierdzono również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.³

Wpływ na płodność

Badania wpływu gabapentyny na płodność i rozrodczość przeprowadzono na szczurach, którym podawano dawki do 2000 mg/kg masy ciała. Dawka ta około 5-krotnie przekraczała maksymalną dawkę stosowaną u człowieka wyrażoną w mg/m². Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w zakresie płodności czy rozrodczości u badanych zwierząt.⁴

Działanie teratogenne

Ocenę potencjalnego działania teratogennego gabapentyny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupami kontrolnymi w badaniach na potomstwie:

• Myszy – przy dawkach do 50 razy większych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (czterokrotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)
• Szczurów – przy dawkach do 30 razy większych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (pięciokrotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)
• Królików – przy dawkach do 25 razy większych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (ośmiokrotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)

⁵

U gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te obserwowano w następujących warunkach:

• U myszy ciężarnych, które w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg masy ciała/dobę
• U szczurów, które otrzymywały dawki 2000 mg/kg masy ciała przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki stosowanej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁶

Należy zaznaczyć, że nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada około połowie dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².⁷

Wpływ na rozwój układu moczowego

W badaniach przedklinicznych na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy następujących dawkach:

• 2000 mg/kg masy ciała/dobę w badaniu płodności i ogólnej rozrodczości
• 1500 mg/kg masy ciała/dobę w badaniu teratologicznym
• 500, 1000 i 2000 mg/kg masy ciała/dobę w badaniu perinatalnym i postnatalnym

Dawki te odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jednoznacznie określone, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem płodu.⁸

Wpływ na ciążę u królików

W badaniu teratologicznym na królikach obserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg masy ciała/dobę podawanych ciężarnym królikom w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Marginesy bezpieczeństwa w tym przypadku są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych skutków u ludzi.⁹